Untersuchung der mutationsgerichteten Therapie mit Sunitinib oder Everolimus bei Menschen mit fortgeschrittenen niedrig- oder mittelgradigen neuroendokrinen Tumoren des Gastrointestinaltrakts und der Bauchspeicheldrüse mit oder ohne zytoreduktive Chirurgie

-EINSCHLUSSKRITERIEN:

1. Fortschreitende, histologisch oder zytologisch diagnostizierte niedrig- oder mittelgradige neuroendokrine Tumoren, die vom Labor für Pathologie des National Cancer Institute (NCI) bestätigt wurden. Das Fortschreiten der Krankheit wird gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST)-Kriterien für das Fortschreiten der Krankheit oder alle neuen Läsionen definiert, die unter 68-Gallium-DOTATATE innerhalb der 18 Monate vor der Aufnahme beobachtet wurden.
2. Alter größer oder gleich 18 Jahre, da die Inzidenz und Prävalenz von metastasierten neuroendokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse und des Magen-Darm-Trakts in der pädiatrischen Patientenpopulation äußerst selten ist (Kinder sind von dieser Studie ausgeschlossen, kommen aber für zukünftige pädiatrische Studien infrage).
3. Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung gemäß den RECIST-Kriterien bei anatomischen Bildgebungsstudien (Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT)) haben.
4. Bereitschaft zur Tumorbiopsie, wenn der Patient kein bekanntes familiäres Krebssyndrom hat (multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN1), Von Hippel-Lindau (VHL) und Neurofibromatose Typ 1 (NF1)). Archivgewebe vorhanden.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2.

6. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert:

   • Hämoglobin größer oder gleich 9 g/dL *
   • Leukozyten größer oder gleich 3.000/μl *
   • absolute Neutrophilenzahl größer oder gleich 1.500/μl *
   • Blutplättchen größer oder gleich der institutionellen Untergrenze des Normalwerts
   • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
   • Aspartat-Aminotransferase (AST) Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)/Alanin-Aminotransferase (ALT) Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) kleiner oder gleich dem 2,5-fachen der institutionellen Obergrenze des Normalwerts

   (weniger als oder gleich dem 5-fachen der oberen Normgrenze (ULN) bei Patienten mit Lebermetastasen)

   - Kreatinin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen

   ODER

   • Kreatinin-Clearance größer oder gleich 60 ml/min/1,73 m(2) für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.

   • International Normalized Ratio (INR) kleiner oder gleich 2;

     • Wenn die Knochenmarkfunktion eines Patienten unter die angegebenen Werte fällt und kein Zusammenhang mit früheren Behandlungen vermutet wird, wird eine hämatologische Beratung angeordnet. Wenn die Hämatologie den Patienten für sicher hält, mit der Behandlung fortzufahren, können sie sich für die Studie anmelden. In solchen Fällen muss die absolute Neutrophilenzahl des Patienten größer als 1.000/mcl, der Hämoglobinwert größer als 7,5 g/dL und die Thrombozytenzahl > 75.000 mcl sein. Jeder Patient wird nach Möglichkeit auch von einem medizinischen Onkologen bei Nachsorgeuntersuchungen gesehen.
7. Nüchtern-Serumcholesterin kleiner oder gleich 300 mg/dl ODER kleiner oder gleich 7,75 mmol/l UND Nüchtern-Triglyceride kleiner oder gleich 2,5x ULN. HINWEIS: Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient nur nach Einleitung einer geeigneten lipidsenkenden Medikation aufgenommen werden;

8. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) oder Partner von WOCBP, die an dieser Studie teilnehmen, müssen zustimmen, während der Behandlung und für mindestens 8 Wochen nach Ende der Behandlung eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, da die Auswirkungen von Sunitinib und Everolimus auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus unbekannt sind . Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

   Hochwirksame Verhütungsmethoden umfassen eine Kombination aus:

   1. Beliebige zwei der folgenden:

      • Verwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder;
      • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS);
      • Barrieremethoden der Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen;
   2. Totale Abstinenz oder;
   3. Männliche/weibliche Sterilisation.

   Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. Alter angemessen, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich mindestens sechs Wochen vor der Einschreibung einer chirurgischen bilateralen Oophorektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.

9. Muss sich vollständig von Toxizitäten einer früheren Behandlung mit zytotoxischen Medikamenten, Strahlentherapie, Operation oder anderen Antikrebsmodalitäten erholt haben (zurückgekehrt zum Ausgangszustand, wie vor der letzten Behandlung festgestellt oder weniger als oder gleich Grad 1).
10. Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Unkontrollierter Bluthochdruck (>150/100 mmHg).
• Vorherige externe Strahlentherapie der Zielläsion(en) innerhalb von 1 Monat vor der Registrierung
• Vorherige systemische Chemotherapie oder Therapie mit einem der Prüfpräparate innerhalb von 1 Monat vor der Aufnahme.
• Patienten, die mehr als 1 Monat vor der Aufnahme mit einem der Prüfpräparate behandelt wurden und bei denen die Tumor-Genotypisierung eine Zuordnung zu demselben Prüfpräparat zeigt.
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen werden von dieser klinischen Studie ausgeschlossen, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Sunitinib oder Everolimus zurückzuführen sind.

• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen wie:

  1. instabile Angina pectoris, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt weniger als oder gleich 6 Monate vor Beginn der Behandlung mit Everolimus, schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen
  2. symptomatische kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV
  3. aktive (akute oder chronische) oder unkontrollierte schwere Infektion, Lebererkrankung wie Zirrhose, dekompensierte Lebererkrankung
  4. bekanntermaßen stark eingeschränkter Lungenfunktion
  5. Korrigiertes QT-Intervall (QTc)-Intervall > 450 ms für Männer oder > 470 ms für Frauen
  6. aktive, blutende Diathese;
  7. psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die eine Einverständniserklärung ausschließen würden, die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken
• Schwangere oder stillende Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, da die Auswirkungen von Sunitinib und Everolimus auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus unbekannt sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Sunitinib oder Everolimus ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Sunitinib oder Everolimus behandelt wird.
• Aktuelle Behandlung mit therapeutischen Dosen von Coumadin-Derivat-Antikoagulanzien (niedrig dosiertes Coumadin bis zu 2 mg oral (PO) täglich zur Prophylaxe einer tiefen Venenthrombose ist erlaubt).
• Humanes Immundefizienz-Virus (HIV)-positive Patienten unter antiretroviraler Kombinationstherapie sind aufgrund des Potenzials für pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Studienwirkstoffen nicht geeignet.
• Mangelnde körperliche Unversehrtheit des oberen Gastrointestinaltrakts oder Malabsorptionssyndrom oder die Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen
• Unkontrollierter Diabetes mellitus, definiert durch Hämoglobin A1C (HbA1c) > 8 % trotz adäquater Therapie. Patienten mit bekannter Vorgeschichte oder Diagnose von Diabetes mellitus, die sich in Therapie befinden und eine gute Blutzuckereinstellung hatten, können eingeschlossen werden, auch wenn der HbA1c > 8 % ist, da es bis zu 3-4 Monate dauern kann, bis sich dieser Wert normalisiert
• Patienten, die innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung mit Everolimus und während der Studie attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben. Der Patient sollte auch engen Kontakt mit anderen Personen vermeiden, die attenuierte Lebendimpfstoffe erhalten haben. Beispiele für attenuierte Lebendimpfstoffe umfassen intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, Bacille-Calmette-Guerin- (BCG-), Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhus-Impfstoffe
• Patienten, die chronisch mit Kortikosteroiden oder anderen Immunsuppressiva behandelt werden (topische oder inhalative Kortikosteroide sind erlaubt)
• Patienten mit einer Vorgeschichte von Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder die als potenziell unzuverlässig gelten oder nicht in der Lage sein werden, die gesamte Studie abzuschließen
• Patienten, die Medikamente einnehmen, die starke Inhibitoren von Cytochrom P450 AA4 (CYP3A4) oder PgP sind und diese Medikamente weiterhin einnehmen müssen. Eine aktuelle Tabelle der Substrate, Inhibitoren und Induktoren finden Sie auf der folgenden Website: http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResourc es/DrugInteractionsLabeling/ucm093664.htm
• Patienten mit einer Vorgeschichte einer anderen primären Malignität, von der der Patient zum Zeitpunkt der Aufnahme seit < 3 Jahren krankheitsfrei war, mit Ausnahme von: einem Patienten mit familiären Krebssyndrom-assoziierten NETs, ​​einschließlich MEN1, VHL, NF-1 und tuberöse Sklerose (TS);