Pembrolizumab Plus Bevacizumab til behandling af hjernemetastaser ved metastatisk melanom eller ikke-småcellet lungekræft

Vigtigste inklusionskriterier:

1. Biopsi-påvist metastatisk melanom eller ikke-pladeepitel-NSCLC med mindst én ubehandlet hjernemetastase, der er mindst 5 mm OG to gange MRI-snittykkelsen, men mindre end 20 mm, hvilket er asymptomatisk og ikke kræver øjeblikkelig lokal terapi eller steroider.
2. Patienter, der tidligere har fået foretaget resektion eller biopsi af en CNS-metastase, skal give en paraffinindlejret prøve fra tumor taget på operationstidspunktet, hvis den er tilgængelig.
3. Patienter vil være forpligtet til at gennemgå biopsi eller indsende arkivtumorvæv fra et systemisk sygdomssted til korrelative undersøgelser. Når det ikke er muligt, kan dette krav fraviges efter drøftelse med hovedefterforskerne.
4. PD-L1-ekspression i tumorvæv fra ethvert sted bestemt af Dako 22C3-analysen er påkrævet for patienter med NSCLC.
5. Tilstrækkelig organfunktion.
6. ECOG ydeevnestatus < 2.
7. Et hvilket som helst antal tidligere behandlinger med undtagelse af tidligere hæmmere af PD-1 eller PD-L1.
8. Forventet levetid på mindst 3 måneder.
9. Forståelse og vilje til samtykke.
10. En historie med strålebehandling for hjernemetastaser er tilladt, men enhver læsion, der er til stede på tidspunktet for WBRT eller inkluderet i det stereotaktiske strålebehandlingsfelt, vil IKKE blive betragtet som evaluerbare, medmindre det er dokumenteret at være fremskreden siden behandlingen.

Overordnede inklusionskriterier:

1. Biopsipåvist metastatisk melanom eller ikke-pladeeplade NSCLC med mindst én ubehandlet cerebral metastase, der er mindst 5 mm OG to gange MR-snittykkelsen, men mindre end 20 mm, hvilket er asymptomatisk og ikke kræver lokal terapi på tidspunktet for indskrivningen ( "klinisk evaluerbare læsioner"). En ubehandlet hjernemetastase er defineret som en læsion, der ikke er til stede på tidspunktet for strålebehandling af hele hjernen eller inkluderet i et stereotaktisk strålebehandlingsfelt (eller inden for 2 mm fra en behandlet læsion), eller enhver læsion, der er ny eller utvetydigt udviklet siden tidligere strålebehandling.
2. ECOG ydeevnestatus < 2
3. Et hvilket som helst antal tidligere behandlinger med undtagelse af tidligere hæmmere af PD-1, PD-L1 eller PD-L2. Andre tidligere systemiske behandlinger skal have været administreret mindst 2 uger før administration af pembrolizumab; undtagelsen herfra er ipilimumab, som skal have været administreret mindst 4 uger før starten af ​​pembrolizumab. Det kræves ikke, at patienterne har haft tidligere systemisk behandling.
4. Forventet levetid på mindst 3 måneder
5. En anamnese med tidligere behandlede hjernemetastaser er tilladt, forudsat at der er gået mindst 7 dage mellem stråling og påbegyndelse af pembrolizumab. Enhver hjernemetastaser ≥ 20 mm eller forårsager symptomer skal behandles med lokal terapi (dvs. stråling eller kirurgisk resektion, alt efter hvad der er klinisk relevant) før studieoptagelse. Enhver læsion til stede på tidspunktet for WBRT eller inkluderet i det stereotaktiske strålebehandlingsfelt (eller inden for 2 mm fra den behandlede læsion) vil IKKE blive betragtet som evaluerbar, medmindre den er ny eller dokumenteret at være udviklet siden behandlingen.
6. PD-L1-ekspression >1 % i tumorvæv fra ethvert sted er påkrævet for patienter med NSCLC. Tumorvæv kan være arkiverende, hvis der ikke blev administreret interkurrent systemisk terapi, men hvis intet arkivvæv er tilgængeligt, eller hvis interkurrent systemisk terapi blev administreret, skal der indhentes en biopsi til PD-L1-testning. PD-L1-ekspression skal opnås ved hjælp af Dako 22C3-analysen i et CLIA-certificeret laboratorium. PD-L1-ekspression er ikke påkrævet for patienter med melanom.
7. Alle patienter skal indsende en tumorprøve til analyse (hjerne eller ekstra-cerebral). Der skal indsendes en formalinfikseret paraffinindlejret (FFPE) vævsblok eller et 4 mm stempel fra en FFPE-blok. Hvis det ikke er muligt sikkert at få en biopsi på grund af anatomisk placering af tumorer, og der ikke er noget tidligere væv tilgængeligt, kan dette krav fraviges efter drøftelse med undersøgelsens PI eller co-PI.
8. Patienter skal have normal organ- og marvfunktion (som defineret i protokollen) på screeningstidspunktet.
9. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile, eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.
11. Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

Vigtigste ekskluderingskriterier:

1. Symptomatiske hjernemetastaser på tidspunktet for påbegyndelse af systemisk terapi.
2. Anden systemisk behandling inden for 14 dage efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet.
3. Brug af kortikosteroider til at kontrollere CNS-symptomer. Lavdosis steroidbrug (≤10 mg prednison eller tilsvarende) er tilladt.
4. Tilstedeværelse af leptomeningeal sygdom.
5. Tilstedeværelse af aktiv autoimmun sygdom. Autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom vil være tilladt, hvis skjoldbruskkirtelfunktionen er inden for normalområdet.

Overordnede ekskluderingskriterier:

1. Symptomatiske hjernemetastaser. Eventuelle tilstedeværende neurologiske symptomer skal være forsvundet med lokal terapi på tidspunktet for administration af undersøgelseslægemidlet.
2. Patienter med hjernemetastaser, for hvem fuldstændig kirurgisk resektion er klinisk passende.
3. Patienter med lungekræft med pladeepitelhistologi.

4. Har tidligere haft kemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler inden for 2 uger før behandlingsstart, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel. Tidligere stråling til ekstrakranielle steder kan afsluttes på et hvilket som helst tidspunkt før påbegyndelse af pembrolizumab.

   1. Bemærk: Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen.
   2. Bemærk: Toksicitet, der ikke er genvundet til ≤ Grad 1, er tilladt, hvis den opfylder inklusionskravene for laboratorieparametre.
5. Har tidligere haft behandling med ethvert andet anti-PD-1- eller PD-L1- eller PD-L2-middel.
6. Brug af kortikosteroider til at kontrollere cerebralt ødem eller til behandling af neurologiske symptomer vil ikke være tilladt, og patienter, som tidligere har krævet kortikosteroider til symptomkontrol, skal være ude af steroider i mindst 1 uge før behandling på dag 1 i cyklus 1. Lavdosis steroidbrug (≤10 mg prednison eller tilsvarende) som kortikosteroiderstatningsterapi er tilladt
7. Er ikke kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.
8. Tilstedeværelse af leptomeningeal sygdom
9. Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
10. Graviditet eller amning. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med pembrolizumab, skal amningen seponeres, hvis moderen behandles med pembrolizumab.
11. Patienter får muligvis ikke andre forsøgsmidler og har muligvis ikke deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller ved brug af en undersøgelsesanordning inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
12. Enten en samtidig tilstand (herunder medicinsk sygdom, såsom aktiv infektion, der kræver behandling med intravenøs antibiotika eller tilstedeværelsen af ​​laboratorieabnormiteter) eller historie med en tidligere tilstand, der sætter patienten i en uacceptabel risiko, hvis han/hun blev behandlet med undersøgelseslægemidlet eller en medicinsk tilstand, der forvirrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen.
13. Samtidige, aktive maligniteter ud over dem, der undersøges (bortset fra kutant pladecellekarcinom eller basalcellekarcinom)
14. Patienter med aktiv hæmoptyse.
15. Enhver kontraindikation til MR (dvs. patienter med pacemakere eller andet metalimplanteret medicinsk udstyr). Et MR-sikkerhedsspørgeskema er påkrævet før MR-billeddannelse.
16. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider eller aktuel pneumonitis.
17. Har en kendt human immundefektvirus (HIV), hepatitis B (HBV) eller hepatitis C (HCV) infektion.
18. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
19. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg). Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt.
20. Anamnese med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for 3 måneder før cyklus 1, dag 1
21. Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 3 måneder før cyklus 1, dag 1
22. Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose) inden for 6 måneder før cyklus 1, dag 1
23. Tegn på blødende diatese eller klinisk signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering). Enhver historie med betydelig blødning eller trombose bør diskuteres i undersøgelsens PI'er.
24. Aktuel eller nylig (inden for 10 kalenderdage før cyklus 1, dag 1) brug af dipyramidol, ticlopidin, clopidogrel eller cilostazol
25. Warfarin er ikke tilladt. Profylaktisk eller terapeutisk brug af lavmolekylært heparin (f.eks. enoxaparin) eller direkte trombinhæmmere er tilladt.
26. Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før cyklus 1, dag 1
27. Alvorligt, ikke-helende eller løsnerende sår
28. Proteinuri > 2,0 g protein i en 24-timers urinopsamling. Alle patienter med 2 proteiner i en oliepindsurinalyse ved baseline skal gennemgå en 24-timers urinopsamling for protein.
29. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, aktuel pneumonitis eller tegn på interstitiel lungesygdom.