Pembrolizumab plus Bevacizumab zur Behandlung von Hirnmetastasen bei metastasierendem Melanom oder nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Wichtige Einschlusskriterien:

1. Durch Biopsie nachgewiesenes metastasiertes Melanom oder nicht-plattenepitheliales NSCLC mit mindestens einer unbehandelten Hirnmetastase, die mindestens 5 mm UND die doppelte MRT-Schichtdicke, aber weniger als 20 mm beträgt, was asymptomatisch ist und keine sofortige lokale Therapie oder Steroide erfordert.
2. Patienten, die zuvor eine Resektion oder Biopsie einer ZNS-Metastase hatten, müssen, falls verfügbar, eine in Paraffin eingebettete Tumorprobe vorlegen, die zum Zeitpunkt der Operation entnommen wurde.
3. Die Patienten müssen sich einer Biopsie unterziehen oder archiviertes Tumorgewebe von einem systemischen Krankheitsort für korrelative Studien einreichen. Wenn dies nicht möglich ist, kann auf diese Anforderung nach Rücksprache mit den Hauptermittlern verzichtet werden.
4. Für Patienten mit NSCLC ist eine PD-L1-Expression in Tumorgewebe an jeder Stelle erforderlich, die mit dem Dako 22C3-Assay bestimmt wurde.
5. Ausreichende Organfunktion.
6. ECOG-Leistungsstatus < 2.
7. Beliebige Anzahl früherer Behandlungen mit Ausnahme früherer Inhibitoren von PD-1 oder PD-L1.
8. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
9. Verständnis und Einwilligungsbereitschaft.
10. Eine Vorgeschichte einer Strahlentherapie für Hirnmetastasen ist zulässig, aber jede zum Zeitpunkt der WBRT vorhandene oder im Feld der stereotaktischen Strahlentherapie enthaltene Läsion wird NICHT als auswertbar angesehen, es sei denn, es wurde dokumentiert, dass sie seit der Behandlung fortgeschritten ist.

Allgemeine Einschlusskriterien:

1. Durch Biopsie nachgewiesenes metastasiertes Melanom oder nicht-plattenepitheliales NSCLC mit mindestens einer unbehandelten zerebralen Metastase, die mindestens 5 mm UND die doppelte MRT-Schichtdicke, aber weniger als 20 mm beträgt, die asymptomatisch ist und zum Zeitpunkt der Aufnahme keine lokale Therapie erfordert ( „klinisch auswertbare Läsion(en)“). Eine unbehandelte Hirnmetastase ist definiert als eine Läsion, die zum Zeitpunkt der Ganzhirn-Strahlentherapie nicht vorhanden ist oder in einem stereotaktischen Strahlentherapiefeld enthalten ist (oder innerhalb von 2 mm von einer behandelten Läsion), oder jede Läsion, die neu ist oder seit einer vorherigen Strahlentherapie eindeutig fortschreitet.
2. ECOG-Leistungsstatus < 2
3. Eine beliebige Anzahl früherer Behandlungen mit Ausnahme früherer Inhibitoren von PD-1, PD-L1 oder PD-L2. Andere vorherige systemische Therapien müssen mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung von Pembrolizumab verabreicht worden sein; Ausnahme hiervon ist Ipilimumab, das mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab verabreicht worden sein muss. Die Patienten müssen keine vorherige systemische Therapie erhalten haben.
4. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten
5. Eine Anamnese vorbehandelter Hirnmetastasen ist zulässig, sofern zwischen der Bestrahlung und dem Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab mindestens 7 Tage vergangen sind. Jede Hirnmetastase ≥ 20 mm oder die Symptome verursacht, muss mit einer lokalen Therapie behandelt werden (d. h. Bestrahlung oder chirurgische Resektion, soweit klinisch angemessen) vor der Aufnahme in die Studie. Jede Läsion, die zum Zeitpunkt der WBRT vorhanden ist oder in das Feld der stereotaktischen Strahlentherapie eingeschlossen ist (oder innerhalb von 2 mm von der behandelten Läsion entfernt ist), wird NICHT als auswertbar angesehen, es sei denn, sie ist neu oder seit der Behandlung nachweislich fortgeschritten.
6. Für Patienten mit NSCLC ist eine PD-L1-Expression von > 1 % im Tumorgewebe beliebiger Lokalisation erforderlich. Tumorgewebe kann archiviert werden, wenn keine interkurrente systemische Therapie verabreicht wurde. Wenn jedoch kein archiviertes Gewebe verfügbar ist oder wenn eine interkurrente systemische Therapie verabreicht wurde, muss eine Biopsie für den PD-L1-Test entnommen werden. Die PD-L1-Expression muss mit dem Dako 22C3-Assay in einem CLIA-zertifizierten Labor erhalten werden. Die PD-L1-Expression ist bei Melanompatienten nicht erforderlich.
7. Alle Patienten müssen eine Tumorprobe zur Analyse einreichen (Gehirn oder extrazerebral). Ein formalinfixierter, in Paraffin eingebetteter (FFPE) Gewebeblock oder eine 4-mm-Stanze aus einem FFPE-Block muss eingereicht werden. Wenn es aufgrund der anatomischen Lage des Tumors nicht möglich ist, sicher eine Biopsie zu erhalten, und kein vorheriges Gewebe verfügbar ist, kann auf diese Anforderung nach Rücksprache mit dem Studien-PI oder Co-PI verzichtet werden.
8. Die Patienten müssen zum Zeitpunkt des Screenings eine normale Organ- und Markfunktion (wie im Protokoll definiert) aufweisen.
9. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten.
11. Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Wichtige Ausschlusskriterien:

1. Symptomatische Hirnmetastasen zum Zeitpunkt der Einleitung der systemischen Therapie.
2. Andere systemische Therapie innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienmedikation.
3. Anwendung von Kortikosteroiden zur Kontrolle von ZNS-Symptomen. Die Verwendung von niedrig dosierten Steroiden (≤10 mg Prednison oder Äquivalent) ist erlaubt.
4. Vorhandensein einer leptomeningealen Erkrankung.
5. Vorhandensein einer aktiven Autoimmunerkrankung. Eine autoimmune Schilddrüsenerkrankung ist zulässig, wenn sich die Schilddrüsenfunktion im normalen Bereich befindet.

Allgemeine Ausschlusskriterien:

1. Symptomatische Hirnmetastasen. Alle vorhandenen neurologischen Symptome müssen zum Zeitpunkt der Verabreichung des Studienmedikaments durch eine lokale Therapie abgeklungen sein.
2. Patienten mit Hirnmetastasen, für die eine vollständige chirurgische Resektion klinisch angemessen ist.
3. Patienten mit Lungenkrebs mit Plattenepithel-Histologie.

4. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung eine vorherige Chemotherapie oder gezielte niedermolekulare Therapie erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn). Eine frühere Bestrahlung extrakranieller Stellen kann jederzeit vor Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab abgeschlossen werden.

   1. Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
   2. Hinweis: Eine Toxizität, die sich nicht auf ≤ Grad 1 erholt hat, ist zulässig, wenn sie die Einschlussanforderungen für Laborparameter erfüllt.
5. Hatte eine vorherige Behandlung mit einem anderen Anti-PD-1- oder PD-L1- oder PD-L2-Mittel.
6. Die Anwendung von Kortikosteroiden zur Kontrolle von Hirnödemen oder zur Behandlung neurologischer Symptome ist nicht erlaubt, und Patienten, die zuvor Kortikosteroide zur Symptomkontrolle benötigten, müssen mindestens 1 Woche vor der Behandlung am Tag 1 von Zyklus 1 keine Steroide mehr einnehmen. Die Anwendung von niedrig dosierten Steroiden (≤ 10 mg Prednison oder Äquivalent) als Kortikosteroid-Ersatztherapie ist erlaubt
7. Hat sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund von vor mehr als 4 Wochen verabreichten Wirkstoffen nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn).
8. Vorhandensein einer leptomeningealen Erkrankung
9. Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
10. Schwangerschaft oder Stillzeit. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Da nach der Behandlung der Mutter mit Pembrolizumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, muss das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Pembrolizumab behandelt wird.
11. Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate und haben innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis nicht an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen oder ein Prüfprodukt verwendet.
12. Entweder ein gleichzeitiger Zustand (einschließlich einer medizinischen Erkrankung, wie z. B. eine aktive Infektion, die eine Behandlung mit intravenösen Antibiotika erfordert, oder das Vorhandensein von Laboranomalien) oder eine Vorgeschichte eines früheren Zustands, der den Patienten einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie mit dem Studienmedikament behandelt wurde, oder a medizinischer Zustand, der die Fähigkeit, Daten aus der Studie zu interpretieren, beeinträchtigt.
13. Gleichzeitige, aktive Malignome zusätzlich zu den untersuchten (außer kutanem Plattenepithelkarzinom oder Basalzellkarzinom)
14. Patienten mit aktiver Hämoptyse.
15. Jede Kontraindikation für MRT (d. h. Patienten mit Herzschrittmachern oder anderen implantierten medizinischen Geräten aus Metall). Vor der MRT-Bildgebung ist ein MRT-Sicherheitsfragebogen erforderlich.
16. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
17. Hat eine bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), Hepatitis B (HBV) oder Hepatitis C (HCV).
18. Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten.
19. Unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg). Eine blutdrucksenkende Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist zulässig.
20. Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1
21. Vorgeschichte von Schlaganfall oder vorübergehender ischämischer Attacke innerhalb von 3 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1
22. Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1
23. Anzeichen einer blutenden Diathese oder einer klinisch signifikanten Koagulopathie (ohne therapeutische Antikoagulation). Jede signifikante Blutung oder Thrombose in der Anamnese sollte mit den PIs der Studie besprochen werden.
24. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Kalendertagen vor Zyklus 1, Tag 1) Anwendung von Dipyramidol, Ticlopidin, Clopidogrel oder Cilostazol
25. Warfarin ist nicht erlaubt. Die prophylaktische oder therapeutische Anwendung von niedermolekularem Heparin (z. B. Enoxaparin) oder direkten Thrombininhibitoren ist erlaubt.
26. Vorgeschichte einer abdominalen oder tracheoösophagealen Fistel oder gastrointestinalen Perforation innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1, Tag 1
27. Schwere, nicht heilende oder dehiszierende Wunde
28. Proteinurie > 2,0 g Protein in einer 24-Stunden-Urinsammlung. Alle Patienten mit 2 Protein-auf-Teststreifen-Urinanalysen zu Studienbeginn müssen sich einer 24-Stunden-Urinsammlung auf Protein unterziehen.
29. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, aktuelle Pneumonitis oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung.