Pembrolizumab plus bewacyzumab w leczeniu przerzutów do mózgu w czerniaku z przerzutami lub niedrobnokomórkowym raku płuca

Główne kryteria włączenia:

1. Potwierdzony biopsją czerniak z przerzutami lub niepłaskonabłonkowy NDRP z co najmniej jednym nieleczonym przerzutem do mózgu, który ma co najmniej 5 mm ORAZ dwukrotność grubości warstwy MRI, ale mniej niż 20 mm, który jest bezobjawowy i nie wymaga natychmiastowej terapii miejscowej ani sterydów.
2. Pacjenci, u których wykonano wcześniej resekcję lub biopsję przerzutów do OUN, będą musieli dostarczyć zatopioną w parafinie próbkę guza pobraną w czasie operacji, jeśli jest dostępna.
3. Pacjenci będą musieli przejść biopsję lub przesłać archiwalną tkankę guza z ogólnoustrojowego miejsca choroby do badań korelacyjnych. Jeśli nie jest to wykonalne, można odstąpić od tego wymogu po omówieniu z głównymi badaczami.
4. U pacjentów z NSCLC wymagana jest ekspresja PD-L1 w tkance nowotworowej z dowolnego miejsca określonego testem Dako 22C3.
5. Odpowiednia funkcja narządów.
6. Stan sprawności wg ECOG < 2.
7. Dowolna liczba wcześniejszych zabiegów z wyjątkiem wcześniejszych inhibitorów PD-1 lub PD-L1.
8. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.
9. Zrozumienie i chęć wyrażenia zgody.
10. Dozwolona jest historia radioterapii przerzutów do mózgu, ale jakakolwiek zmiana obecna w czasie WBRT lub objęta radioterapią stereotaktyczną NIE będzie uważana za nadającą się do oceny, chyba że udokumentowano, że nastąpiła progresja od czasu leczenia.

Ogólne kryteria włączenia:

1. Czerniak z przerzutami potwierdzony biopsją lub niepłaskonabłonkowy NDRP z co najmniej jednym nieleczonym przerzutem do mózgu, który ma co najmniej 5 mm ORAZ dwukrotność grubości warstwy MRI, ale mniej niż 20 mm, czyli jest bezobjawowy i nie wymaga leczenia miejscowego w momencie włączenia ( „zmiana(y) podlegająca(e) ocenie klinicznej”). Nieleczony przerzut do mózgu definiuje się jako zmianę nieobecną w czasie radioterapii całego mózgu lub objętą polem radioterapii stereotaktycznej (lub w odległości do 2 mm od leczonej zmiany) lub jakąkolwiek zmianę, która jest nowa lub jednoznacznie postępująca od czasu wcześniejszej radioterapii.
2. Stan sprawności wg ECOG < 2
3. Dowolna liczba wcześniejszych terapii z wyjątkiem wcześniejszych inhibitorów PD-1, PD-L1 lub PD-L2. Inne wcześniejsze terapie ogólnoustrojowe musiały być zastosowane co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pembrolizumabu; wyjątkiem jest ipilimumab, który musi być podany co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem. Pacjenci nie muszą mieć wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej.
4. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące
5. Dopuszczalny jest wywiad z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, pod warunkiem, że między napromienianiem a rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem upłynęło co najmniej 7 dni. Wszelkie przerzuty do mózgu ≥ 20 mm lub powodujące objawy należy leczyć miejscowo (tj. radioterapia lub resekcja chirurgiczna, jeśli jest to klinicznie właściwe) przed włączeniem do badania. Jakakolwiek zmiana obecna w czasie WBRT lub wchodząca w zakres radioterapii stereotaktycznej (lub w obrębie 2 mm od leczonej zmiany) NIE zostanie uznana za nadającą się do oceny, chyba że jest nowa lub udokumentowana jej progresja od czasu leczenia.
6. U pacjentów z NSCLC wymagana jest ekspresja PD-L1 >1% w tkance guza z dowolnego miejsca. Tkanka guza może być archiwalna, jeśli nie stosowano jednocześnie terapii ogólnoustrojowej, jednak jeśli nie jest dostępna archiwalna tkanka lub jeśli stosowano jednocześnie terapię systemową, należy wykonać biopsję w celu oznaczenia PD-L1. Ekspresję PD-L1 należy uzyskać przy użyciu testu Dako 22C3 w laboratorium certyfikowanym przez CLIA. Ekspresja PD-L1 nie jest wymagana u pacjentów z czerniakiem.
7. Wszyscy pacjenci są zobowiązani do przedłożenia próbki guza do analizy (mózg lub pozamózgowy). Należy przedłożyć utrwalony w formalinie bloczek tkankowy zatopiony w parafinie (FFPE) lub 4-milimetrowy stempel z bloczka FFPE. Jeśli nie jest możliwe bezpieczne wykonanie biopsji ze względu na anatomiczną lokalizację guzów i nie jest dostępna żadna wcześniejsza tkanka, można odstąpić od tego wymogu po omówieniu z kierownikiem badania lub współ-PI.
8. W czasie badania przesiewowego pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku (zgodnie z definicją zawartą w protokole).
9. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
10. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
11. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

Główne kryteria wykluczenia:

1. Objawowe przerzuty do mózgu w momencie rozpoczęcia leczenia systemowego.
2. Inne leczenie ogólnoustrojowe w ciągu 14 dni od rozpoczęcia stosowania badanego leku.
3. Stosowanie kortykosteroidów w celu opanowania objawów ze strony OUN. Dozwolone jest stosowanie małych dawek steroidów (≤10 mg prednizonu lub odpowiednika).
4. Obecność choroby opon mózgowo-rdzeniowych.
5. Obecność aktywnej choroby autoimmunologicznej. Autoimmunologiczna choroba tarczycy będzie dopuszczalna, jeśli czynność tarczycy mieści się w normie.

Ogólne kryteria wykluczenia:

1. Objawowe przerzuty do mózgu. Wszelkie obecne objawy neurologiczne muszą ustąpić po zastosowaniu terapii miejscowej przed podaniem badanego leku.
2. Pacjenci z przerzutami do mózgu, u których klinicznie właściwe jest całkowite wycięcie chirurgiczne.
3. Pacjenci z rakiem płuca o histologii płaskonabłonkowej.

4. Miał wcześniej chemioterapię lub celowaną terapię drobnocząsteczkową w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym lekiem. Wcześniejszą radioterapię miejsc pozaczaszkowych można zakończyć w dowolnym momencie przed rozpoczęciem leczenia pembrolizumabem.

   1. Uwaga: Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
   2. Uwaga: Toksyczność, która nie powróciła do stopnia ≤ 1, jest dopuszczalna, jeżeli spełnia wymogi włączenia dotyczące parametrów laboratoryjnych.
5. Był wcześniej leczony jakimkolwiek innym lekiem anty-PD-1, PD-L1 lub PD-L2.
6. Stosowanie kortykosteroidów w celu opanowania obrzęku mózgu lub leczenia objawów neurologicznych jest niedozwolone, a pacjenci, którzy wcześniej wymagali podawania kortykosteroidów w celu opanowania objawów, muszą odstawić sterydy na co najmniej 1 tydzień przed leczeniem w 1. dniu cyklu 1. Dozwolone jest stosowanie małych dawek steroidów (≤10 mg prednizonu lub odpowiednika) w ramach zastępczej terapii kortykosteroidami
7. Nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1. lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
8. Obecność choroby opon mózgowo-rdzeniowych
9. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
10. Ciąża lub karmienie piersią. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki pembrolizumabem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona pembrolizumabem.
11. Pacjenci mogą nie otrzymywać żadnych innych badanych leków i nie mogli brać udziału w badaniu badanego środka lub używać badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki leczenia.
12. Stan współistniejący (w tym choroba medyczna, taka jak aktywna infekcja wymagająca leczenia antybiotykami dożylnymi lub obecność nieprawidłowości laboratoryjnych) lub stan wcześniejszy, który naraża pacjenta na niedopuszczalne ryzyko, jeśli był leczony badanym lekiem lub stan chorobowy, który utrudnia interpretację danych z badania.
13. Współistniejące, aktywne nowotwory złośliwe oprócz tych badanych (inne niż rak płaskonabłonkowy skóry lub rak podstawnokomórkowy)
14. Pacjenci z czynnym krwiopluciem.
15. Wszelkie przeciwwskazania do MRI (tj. pacjentów z rozrusznikami serca lub innymi metalowymi implantami medycznymi). Kwestionariusz bezpieczeństwa MRI jest wymagany przed obrazowaniem MR.
16. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
17. Ma znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), zapaleniem wątroby typu B (HBV) lub zapaleniem wątroby typu C (HCV).
18. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
19. Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg). Dopuszczalna jest terapia hipotensyjna mająca na celu osiągnięcie tych parametrów.
20. Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w wywiadzie w ciągu 3 miesięcy przed cyklem 1, dzień 1
21. Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 3 miesięcy przed cyklem 1, dzień 1
22. Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu 6 miesięcy przed cyklem 1, dzień 1
23. Stwierdzenie skazy krwotocznej lub istotnej klinicznie koagulopatii (przy braku terapeutycznego leczenia przeciwkrzepliwego). Każda historia znaczącego krwawienia lub zakrzepicy powinna zostać omówiona z PI badania.
24. Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni kalendarzowych poprzedzających cykl 1, dzień 1) stosowanie dipiramidolu, tiklopidyny, klopidogrelu lub cilostazolu
25. Warfaryna jest zabroniona. Dozwolone jest profilaktyczne lub terapeutyczne stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej (np. enoksaparyny) lub bezpośrednich inhibitorów trombiny.
26. Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed cyklem 1, dzień 1
27. Poważna, niegojąca się lub łuszcząca się rana
28. Białkomocz > 2,0 g białka w dobowej zbiórce moczu. Wszyscy pacjenci z 2 białkami w badaniu paskowym na początku badania muszą przejść 24-godzinną zbiórkę moczu na obecność białka.
29. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów, obecne zapalenie płuc lub dowód śródmiąższowej choroby płuc.