Pembrolizumab plus Bevacizumab pro léčbu mozkových metastáz u metastatického melanomu nebo nemalobuněčného karcinomu plic

Hlavní kritéria pro zařazení:

1. Biopsií prokázaný metastatický melanom nebo neskvamózní NSCLC s alespoň jednou neléčenou metastázou v mozku, která je alespoň 5 mm A dvojnásobek tloušťky řezu MRI, ale méně než 20 mm, což je asymptomatické a nevyžaduje okamžitou lokální terapii nebo steroidy.
2. Pacienti, kteří podstoupili předchozí resekci nebo biopsii metastázy do CNS, budou muset poskytnout vzorek z nádoru odebraný v době operace zalitý v parafínu, pokud je k dispozici.
3. Pacienti budou muset podstoupit biopsii nebo předložit archivní nádorovou tkáň ze systémového místa onemocnění pro korelační studie. Není-li to proveditelné, lze od tohoto požadavku po projednání s hlavními řešiteli upustit.
4. U pacientů s NSCLC je vyžadována exprese PD-L1 v nádorové tkáni z jakéhokoli místa určeného testem Dako 22C3.
5. Přiměřená funkce orgánů.
6. Stav výkonu ECOG < 2.
7. Libovolný počet předchozích léčeb s výjimkou předchozích inhibitorů PD-1 nebo PD-L1.
8. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
9. Pochopení a ochota souhlasit.
10. Anamnéza radioterapie mozkových metastáz je povolena, ale jakákoli léze přítomná v době WBRT nebo zahrnutá do pole stereotaktické radioterapie NEBUDE považována za hodnotitelnou, pokud nebude dokumentováno, že od léčby progredovala.

Celková kritéria pro zařazení:

1. Biopsií prokázaný metastatický melanom nebo neskvamózní NSCLC s alespoň jednou neléčenou mozkovou metastázou, která je alespoň 5 mm A dvojnásobek tloušťky řezu MRI, ale menší než 20 mm, který je asymptomatický a nevyžaduje lokální terapii v době zařazení ( "klinicky hodnotitelná léze (léze)"). Neléčená mozková metastáza je definována jako léze, která není přítomna v době radiační terapie celého mozku nebo je zahrnuta do pole stereotaktické radioterapie (nebo do 2 mm od léčené léze), nebo jakákoli léze, která je nová nebo jednoznačně progredující od předchozí radioterapie.
2. Stav výkonu ECOG < 2
3. Libovolný počet předchozích léčeb s výjimkou předchozích inhibitorů PD-1, PD-L1 nebo PD-L2. Jiné předchozí systémové terapie musí být podány alespoň 2 týdny před podáním pembrolizumabu; výjimkou je ipilimumab, který musí být podán alespoň 4 týdny před zahájením léčby pembrolizumabem. U pacientů se nevyžaduje předchozí systémová léčba.
4. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce
5. Anamnéza dříve léčených mozkových metastáz je povolena za předpokladu, že mezi ozařováním a zahájením léčby pembrolizumabem uplynulo alespoň 7 dní. Jakékoli mozkové metastázy ≥ 20 mm nebo způsobující příznaky musí být léčeny lokální terapií (tj. ozařování nebo chirurgické resekci, jak je to klinicky vhodné) před zařazením do studie. Jakákoli léze přítomná v době WBRT nebo zahrnutá do pole stereotaktické radioterapie (nebo do 2 mm od léčené léze) NEBUDE považována za hodnotitelnou, pokud není nová nebo pokud není dokumentováno, že od léčby progredovala.
6. U pacientů s NSCLC je vyžadována exprese PD-L1 >1 % v nádorové tkáni z jakéhokoli místa. Nádorovou tkáň lze archivovat, pokud nebyla podána žádná interkurentní systémová terapie, pokud však není dostupná žádná archivní tkáň nebo pokud byla podána interkurentní systémová terapie, je nutné získat biopsii pro testování PD-L1. Exprese PD-L1 musí být získána pomocí testu Dako 22C3 v laboratoři certifikované CLIA. U pacientů s melanomem není exprese PD-L1 vyžadována.
7. Všichni pacienti jsou povinni předložit vzorek nádoru k analýze (mozkové nebo mimomozkové). Musí být předložen tkáňový blok zafixovaný v parafínu (FFPE) nebo 4mm děrovač z bloku FFPE. Pokud není možné bezpečně získat biopsii kvůli anatomickému umístění nádorů a není k dispozici žádná předchozí tkáň, může být tento požadavek po projednání se studiem PI nebo ko-PI upuštěn.
8. Pacienti musí mít v době screeningu normální funkci orgánů a kostní dřeně (jak je definováno v protokolu).
9. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
10. Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
11. Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.

Hlavní kritéria vyloučení:

1. Symptomatické metastázy v mozku v době zahájení systémové terapie.
2. Jiná systémová terapie do 14 dnů od zahájení léčby studovaným lékem.
3. Použití kortikosteroidů ke kontrole symptomů CNS. Použití nízkých dávek steroidů (≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu) je povoleno.
4. Přítomnost leptomeningeálního onemocnění.
5. Přítomnost aktivního autoimunitního onemocnění. Autoimunitní onemocnění štítné žlázy bude povoleno, pokud je funkce štítné žlázy v normálním rozmezí.

Celková kritéria vyloučení:

1. Symptomatické metastázy v mozku. Jakékoli přítomné neurologické symptomy musí vymizet lokální terapií do doby podání studovaného léku.
2. Pacienti s metastázami v mozku, pro které je klinicky vhodná kompletní chirurgická resekce.
3. Pacienti s rakovinou plic se skvamózní histologií.

4. Prodělal předchozí chemoterapii nebo cílenou terapii malými molekulami během 2 týdnů před zahájením léčby nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou. Předchozí ozařování do extrakraniálních míst může být dokončeno kdykoli před zahájením léčby pembrolizumabem.

   1. Poznámka: Pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
   2. Poznámka: Toxicita, která se nevrátila na ≤ stupeň 1, je povolena, pokud splňuje požadavky na zařazení pro laboratorní parametry.
5. Prodělal předchozí léčbu jakýmkoli jiným anti-PD-1 nebo PD-L1 nebo PD-L2 látkou.
6. Použití kortikosteroidů ke kontrole mozkového edému nebo léčbě neurologických příznaků nebude povoleno a pacienti, kteří dříve potřebovali kortikosteroidy ke kontrole příznaků, musí být bez steroidů alespoň 1 týden před léčbou v den 1 1. cyklu. Použití nízkých dávek steroidů (≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu) jako substituční terapie kortikosteroidy je povoleno
7. Nezotavil se (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků způsobených činidly podanými před více než 4 týdny.
8. Přítomnost leptomeningeálního onemocnění
9. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
10. Těhotenství nebo kojení. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky pembrolizumabem, musí být kojení přerušeno, pokud je matka léčena pembrolizumabem.
11. Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky a nemuseli se zúčastnit studie s hodnoceným agens nebo používat zkoušené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
12. Buď souběžný stav (včetně lékařského onemocnění, jako je aktivní infekce vyžadující léčbu intravenózními antibiotiky nebo přítomnost laboratorních abnormalit) nebo předchozí stav, který pacienta vystavuje nepřijatelnému riziku, pokud byl léčen studovaným lékem nebo zdravotní stav, který narušuje schopnost interpretovat data ze studie.
13. Souběžné, aktivní malignity kromě těch, které jsou studovány (jiné než kožní spinocelulární karcinom nebo bazaliom)
14. Pacienti s aktivní hemoptýzou.
15. Jakákoli kontraindikace MRI (tj. pacienti s kardiostimulátory nebo jinými kovovými implantovanými zdravotnickými zařízeními). Před zobrazením MR je vyžadován bezpečnostní dotazník MRI.
16. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo současnou pneumonitidu.
17. Má známou infekci virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B (HBV) nebo hepatitidou C (HCV).
18. Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby.
19. Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg). Antihypertenzní terapie k dosažení těchto parametrů je přípustná.
20. Anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris během 3 měsíců před cyklem 1, den 1
21. Anamnéza mrtvice nebo tranzitorní ischemické ataky během 3 měsíců před cyklem 1, dnem 1
22. Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná trombóza periferních tepen) během 6 měsíců před cyklem 1, dnem 1
23. Důkaz krvácivé diatézy nebo klinicky významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace). Jakákoli anamnéza významného krvácení nebo trombózy by měla být prodiskutována s PI studie.
24. Současné nebo nedávné (do 10 kalendářních dnů před 1. cyklem, 1. den) užívání dipyramidolu, tiklopidinu, klopidogrelu nebo cilostazolu
25. Warfarin není povolen. Je povoleno profylaktické nebo terapeutické použití nízkomolekulárního heparinu (např. enoxaparinu) nebo přímých inhibitorů trombinu.
26. Anamnéza břišní nebo tracheoezofageální píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před cyklem 1, den 1
27. Vážná, nehojící se nebo dehiscující rána
28. Proteinurie > 2,0 g bílkovin ve sběru moči za 24 hodin. Všichni pacienti s 2 proteiny na analýze moči proužkem na začátku musí podstoupit 24hodinový sběr moči na přítomnost proteinu.
29. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, současnou pneumonitidu nebo známky intersticiálního plicního onemocnění.