Pembrolitsumab Plus bevasitsumabi aivometastaasien hoitoon metastasoituneessa melanoomassa tai ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä

Tärkeimmät osallistumiskriteerit:

1. Biopsialla todettu metastaattinen melanooma tai ei-squamous NSCLC, jossa on vähintään yksi hoitamaton aivometastaasi, joka on vähintään 5 mm JA kaksinkertainen MRI-viipaleen paksuus, mutta alle 20 mm, joka on oireeton eikä vaadi välitöntä paikallishoitoa tai steroideja.
2. Potilaiden, joille on aiemmin tehty keskushermoston etäpesäkkeen resektio tai biopsia, on toimitettava parafiiniin upotettu näyte kasvaimesta, joka on otettu leikkauksen aikana, jos sellainen on saatavilla.
3. Potilaille on tehtävä biopsia tai toimitettava arkistoitu kasvainkudos systeemisestä sairauspaikasta korrelatiivisiin tutkimuksiin. Jos tämä ei ole mahdollista, tästä vaatimuksesta voidaan luopua keskusteltuaan päätutkijoiden kanssa.
4. PD-L1:n ilmentyminen kasvainkudoksessa mistä tahansa Dako 22C3 -määrityksellä määritetystä kohdasta vaaditaan potilailta, joilla on NSCLC.
5. Riittävä elinten toiminta.
6. ECOG-suorituskykytila ​​< 2.
7. Mikä tahansa määrä aikaisempia hoitoja, lukuun ottamatta aiempia PD-1- tai PD-L1-estäjiä.
8. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta.
9. Ymmärrystä ja suostumusta.
10. Aivojen etäpesäkkeiden aiempi sädehoito on sallittu, mutta WBRT:n aikana esiintyviä tai stereotaktiseen sädehoitoon kuuluvia vaurioita EI pidetä arvioitavissa, ellei niiden ole dokumentoitu edenneen hoidon jälkeen.

Yleiset osallistumiskriteerit:

1. Biopsialla todettu metastaattinen melanooma tai ei-squamous NSCLC, jossa on vähintään yksi hoitamaton aivometastaasi, joka on vähintään 5 mm JA kaksinkertainen MRI-viipaleen paksuus, mutta alle 20 mm, joka on oireeton eikä vaadi paikallista hoitoa ilmoittautumishetkellä ( "kliinisesti arvioitava vaurio(t)"). Hoitamaton aivometastaasi määritellään vaurioksi, jota ei ole esiintynyt kokoaivojen sädehoidon aikana tai joka sisältyy stereotaktiseen sädehoitokenttään (tai 2 mm:n sisällä hoidetusta leesiosta), tai mikä tahansa uusi tai yksiselitteisesti etenevä vaurio aiemman sädehoidon jälkeen.
2. ECOG-suorituskykytila ​​< 2
3. Mikä tahansa määrä aikaisempia hoitoja lukuun ottamatta aiempia PD-1-, PD-L1- tai PD-L2-estäjiä. Muut aikaisemmat systeemiset hoidot on täytynyt antaa vähintään 2 viikkoa ennen pembrolitsumabin antamista; Poikkeuksena on ipilimumabi, joka on täytynyt antaa vähintään 4 viikkoa ennen pembrolitsumabihoidon aloittamista. Potilaiden ei tarvitse olla aiemmin saaneet systeemistä hoitoa.
4. Elinajanodote vähintään 3 kuukautta
5. Aiemmin hoidetut aivometastaasit ovat sallittuja, jos vähintään 7 päivää on kulunut säteilyn ja pembrolitsumabihoidon aloittamisen välillä. Kaikki aivometastaasit, joiden koko on ≥ 20 mm tai aiheuttavat oireita, on hoidettava paikallisella hoidolla (esim. säteily tai kirurginen resektio kliinisen tilanteen mukaan) ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Mitään WBRT-vaiheessa esiintyvää tai stereotaktiseen sädehoitokenttään (tai 2 mm:n etäisyydellä hoidetusta leesiosta) sisältyviä vaurioita EI pidetä arvioitavissa, ellei se ole uusi tai dokumentoitu hoidon jälkeen edenneen.
6. PD-L1:n ilmentyminen > 1 % kasvainkudoksesta mistä tahansa kohdasta vaaditaan potilailta, joilla on NSCLC. Kasvainkudos voi olla arkistoitu, jos systeemistä intercurrent-hoitoa ei ole annettu, mutta jos arkistoitua kudosta ei ole saatavilla tai jos annettiin intercurrent-systeemistä hoitoa, PD-L1-testausta varten on otettava biopsia. PD-L1-ekspressio on hankittava käyttämällä Dako 22C3 -määritystä CLIA-sertifioidussa laboratoriossa. PD-L1-ilmentymistä ei vaadita potilailta, joilla on melanooma.
7. Kaikkien potilaiden on toimitettava kasvainnäyte analysoitavaksi (aivo- tai aivojen ulkopuolinen). On toimitettava formaliinikiinnitetty parafiiniin upotettu (FFPE) kudoslohko tai 4 mm:n rei'itys FFPE-lohkosta. Jos biopsiaa ei ole mahdollista ottaa turvallisesti kasvainten anatomisen sijainnin vuoksi, eikä aikaisempaa kudosta ole saatavilla, tästä vaatimuksesta voidaan luopua keskusteltuaan tutkimuksen PI:n tai rinnakkais-PI:n kanssa.
8. Potilailla on oltava normaali elinten ja ytimen toiminta (sellaisena kuin se on määritelty protokollassa) seulontahetkellä.
9. Hedelmällisessä iässä olevalla naisella tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaus 72 tunnin sisällä ennen ensimmäisen tutkimuslääkitysannoksen saamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.
10. Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten koehenkilöiden tulee olla valmiita käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta aktiivisuudesta tutkimuksen ajan 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevia ovat henkilöt, joita ei ole steriloitu kirurgisesti tai joilla ei ole ollut kuukautisia yli vuoden.
11. Miesten tulee suostua käyttämään riittävää ehkäisymenetelmää ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.

Tärkeimmät poissulkemiskriteerit:

1. Oireiset aivometastaasit systeemisen hoidon aloituksen yhteydessä.
2. Muu systeeminen hoito 14 päivän sisällä tutkimuslääkkeen aloittamisesta.
3. Kortikosteroidien käyttö keskushermoston oireiden hallitsemiseksi. Pieniannoksinen steroidikäyttö (≤10 mg prednisonia tai vastaavaa) on sallittu.
4. Leptomeningeaalisen taudin esiintyminen.
5. Aktiivisen autoimmuunisairauden esiintyminen. Kilpirauhasen autoimmuunisairaus sallitaan, jos kilpirauhasen toiminta on normaalilla alueella.

Yleiset poissulkemiskriteerit:

1. Oireiset metastaasit aivoissa. Kaikkien neurologisten oireiden on oltava hävinneet paikallisella hoidolla tutkimuslääkkeen antamiseen mennessä.
2. Potilaat, joilla on aivometastaaseja, joille täydellinen kirurginen resektio on kliinisesti sopiva.
3. Potilaat, joilla on keuhkosyöpä, jonka histologia on levyepiteeli.

4. Hän on saanut aikaisempaa kemoterapiaa tai kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa 2 viikon sisällä ennen hoidon aloittamista tai joka ei ole toipunut (eli ≤ 1. asteen tai lähtötilanteessa) aiemmin annetun lääkkeen aiheuttamista haittatapahtumista. Aiempi säteilytys kallon ulkopuolisiin kohtiin voidaan suorittaa milloin tahansa ennen pembrolitsumabihoidon aloittamista.

   1. Huomautus: Jos tutkittavalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
   2. Huomautus: Myrkyllisyys, joka ei ole palautunut ≤ asteeseen 1, on sallittu, jos se täyttää laboratorioparametrien sisällyttämistä koskevat vaatimukset.
5. Häntä on aiemmin hoidettu millä tahansa muulla anti-PD-1- tai PD-L1- tai PD-L2-aineella.
6. Kortikosteroidien käyttö aivoturvotuksen hallintaan tai neurologisten oireiden hoitoon ei ole sallittua, ja potilaiden, jotka ovat aiemmin tarvinneet kortikosteroideja oireiden hallintaan, on oltava poissa steroideista vähintään viikon ajan ennen hoitoa syklin 1 päivänä. Pieniannoksinen steroidien käyttö (≤10 mg prednisonia tai vastaavaa), koska kortikosteroidikorvaushoito on sallittu
7. Ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista johtuvista haittatapahtumista.
8. Leptomeningeaalisen taudin esiintyminen
9. Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.
10. Raskaus tai imetys. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille. Koska äidin pembrolitsumabihoidon seurauksena on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski imettäville imeväisille, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan pembrolitsumabilla.
11. Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita, eivätkä ole ehkä osallistuneet tutkittavan aineen tutkimukseen tai käyttäneet tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä hoitoannoksesta.
12. Joko samanaikainen sairaus (mukaan lukien lääketieteellinen sairaus, kuten aktiivinen infektio, joka vaatii hoitoa suonensisäisillä antibiooteilla tai laboratoriopoikkeavuuksien esiintyminen) tai aiempi sairaus, joka asettaa potilaalle kohtuuttoman riskin, jos häntä hoidettiin tutkimuslääkkeellä tai sairaus, joka häiritsee kykyä tulkita tutkimuksen tietoja.
13. Samanaikaiset aktiiviset pahanlaatuiset kasvaimet tutkittavien lisäksi (muut kuin ihon okasolusyöpä tai tyvisolusyöpä)
14. Potilaat, joilla on aktiivinen hemoptyysi.
15. Kaikki magneettikuvauksen vasta-aiheet (esim. potilaat, joilla on sydämentahdistin tai muut metalliset implantoidut lääkinnälliset laitteet). MRI-turvallisuuskysely vaaditaan ennen magneettikuvausta.
16. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus.
17. Hänellä on tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B (HBV) tai hepatiitti C (HCV) -infektio.
18. Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta.
19. Riittämättömästi hallittu verenpainetauti (määritelty systoliseksi verenpaineeksi > 150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi > 100 mmHg). Hypertensiivinen hoito näiden parametrien saavuttamiseksi on sallittua.
20. Aiempi sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris 3 kuukauden aikana ennen sykliä 1, päivä 1
21. Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 3 kuukauden aikana ennen sykliä 1, päivää 1
22. Merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen perifeerinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen sykliä 1, päivä 1
23. Todisteet verenvuotodiateesista tai kliinisesti merkittävästä koagulopatiasta (ilman terapeuttista antikoagulaatiota). Kaikista aiemmista merkittävistä verenvuodoista tai trombooseista tulee keskustella tutkimuksen proteaasinestäjien kanssa.
24. Nykyinen tai viimeaikainen (10 kalenteripäivän sisällä ennen sykliä 1, päivää 1) dipyramidolin, tiklopidiinin, klopidogreelin tai silostatsolin käyttö
25. Varfariinia ei sallita. Pienen molekyylipainon hepariinin (esim. enoksapariini) tai suorien trombiinin estäjien profylaktinen tai terapeuttinen käyttö on sallittua.
26. Anamneesissa vatsan tai henkitorven fistula tai maha-suolikanavan perforaatio 6 kuukauden aikana ennen sykliä 1, päivä 1
27. Vakava, parantumaton tai irtoava haava
28. Proteinuria > 2,0 g proteiinia 24 tunnin virtsan keräämisessä. Kaikille potilaille, joilla on 2 proteiinia mittatikku-virtsaanalyysissä lähtötilanteessa, on suoritettava 24 tunnin virtsankeräys proteiinia varten.
29. Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, nykyinen keuhkotulehdus tai näyttöä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta.