Pembrolizumab più Bevacizumab per il trattamento delle metastasi cerebrali nel melanoma metastatico o nel carcinoma polmonare non a piccole cellule

Principali criteri di inclusione:

1. Melanoma metastatico comprovato da biopsia o NSCLC non squamoso con almeno una metastasi cerebrale non trattata di almeno 5 mm E il doppio dello spessore della fetta MRI, ma inferiore a 20 mm, che è asintomatico e non richiede terapia locale immediata o steroidi.
2. I pazienti che hanno subito una precedente resezione o biopsia di una metastasi del sistema nervoso centrale dovranno fornire un campione incluso in paraffina dal tumore prelevato al momento dell'intervento chirurgico, se disponibile.
3. I pazienti dovranno sottoporsi a biopsia o inviare tessuto tumorale d'archivio da un sito sistemico di malattia per studi correlati. Quando non fattibile, questo requisito può essere derogato dopo la discussione con i ricercatori principali.
4. L'espressione di PD-L1 nel tessuto tumorale da qualsiasi sito determinato dal test Dako 22C3 è necessaria per i pazienti con NSCLC.
5. Adeguata funzionalità degli organi.
6. Stato delle prestazioni ECOG < 2.
7. Qualsiasi numero di trattamenti precedenti ad eccezione dei precedenti inibitori di PD-1 o PD-L1.
8. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
9. Comprensione e disponibilità al consenso.
10. È consentita una storia di radioterapia per metastasi cerebrali, ma qualsiasi lesione presente al momento della WBRT o inclusa nel campo della radioterapia stereotassica NON sarà considerata valutabile a meno che non sia documentata la progressione dal trattamento.

Criteri generali di inclusione:

1. Melanoma metastatico comprovato da biopsia o NSCLC non squamoso con almeno una metastasi cerebrale non trattata di almeno 5 mm E doppio dello spessore della fetta MRI, ma inferiore a 20 mm, che è asintomatico e non richiede terapia locale al momento dell'arruolamento ( "lesioni valutabili clinicamente"). Una metastasi cerebrale non trattata è definita come una lesione non presente al momento della radioterapia dell'intero cervello o inclusa in un campo di radioterapia stereotassica (o entro 2 mm da una lesione trattata), o qualsiasi lesione che è nuova o inequivocabilmente in progressione dalla precedente radioterapia.
2. Stato delle prestazioni ECOG < 2
3. Qualsiasi numero di trattamenti precedenti ad eccezione dei precedenti inibitori di PD-1, PD-L1 o PD-L2. Altre terapie sistemiche precedenti devono essere state somministrate almeno 2 settimane prima della somministrazione di pembrolizumab; l'eccezione a questo è ipilimumab che deve essere stato somministrato almeno 4 settimane prima dell'inizio del pembrolizumab. Non è necessario che i pazienti abbiano avuto una precedente terapia sistemica.
4. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi
5. È consentita una storia di metastasi cerebrali precedentemente trattate, a condizione che siano trascorsi almeno 7 giorni tra la radiazione e l'inizio di pembrolizumab. Qualsiasi metastasi cerebrale ≥ 20 mm o che causa sintomi deve essere trattata con terapia locale (es. radioterapia o resezione chirurgica, se clinicamente appropriato) prima dell'arruolamento nello studio. Qualsiasi lesione presente al momento della WBRT o inclusa nel campo della radioterapia stereotassica (o entro 2 mm dalla lesione trattata) NON sarà considerata valutabile a meno che non sia nuova o sia documentata la sua progressione dopo il trattamento.
6. Per i pazienti con NSCLC è richiesta un'espressione di PD-L1 >1% nel tessuto tumorale da qualsiasi sito. Il tessuto tumorale può essere archiviato se non è stata somministrata alcuna terapia sistemica intercorrente, tuttavia se non è disponibile tessuto archiviato o se è stata somministrata terapia sistemica intercorrente, è necessario ottenere una biopsia per il test PD-L1. L'espressione di PD-L1 deve essere ottenuta utilizzando il test Dako 22C3 in un laboratorio certificato CLIA. L'espressione di PD-L1 non è richiesta per i pazienti con melanoma.
7. Tutti i pazienti sono tenuti a presentare un campione di tumore per l'analisi (cerebrale o extra-cerebrale). È necessario inviare un blocco di tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) o un punzone da 4 mm da un blocco FFPE. Se non è possibile ottenere in modo sicuro una biopsia a causa della posizione anatomica dei tumori e non è disponibile tessuto precedente, questo requisito può essere revocato previa discussione con il PI dello studio o il co-PI.
8. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo (come definito nel protocollo) al momento dello screening.
9. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
10. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
11. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Principali criteri di esclusione:

1. Metastasi cerebrali sintomatiche al momento dell'inizio della terapia sistemica.
2. Altra terapia sistemica entro 14 giorni dall'inizio del farmaco in studio.
3. Uso di corticosteroidi per controllare i sintomi del sistema nervoso centrale. È consentito l'uso di steroidi a basso dosaggio (≤10 mg di prednisone o equivalente).
4. Presenza di malattia leptomeningea.
5. Presenza di malattia autoimmune attiva. La malattia autoimmune della tiroide sarà consentita se la funzione tiroidea rientra nell'intervallo normale.

Criteri generali di esclusione:

1. Metastasi cerebrali sintomatiche. Eventuali sintomi neurologici presenti devono essersi risolti con la terapia locale al momento della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
2. Pazienti con metastasi cerebrali per i quali la resezione chirurgica completa è clinicamente appropriata.
3. Pazienti con carcinoma polmonare con istologia squamosa.

4. - Ha avuto una precedente chemioterapia o terapia mirata a piccole molecole entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza. La radioterapia precedente ai siti extracranici può essere completata in qualsiasi momento prima dell'inizio del pembrolizumab.

   1. Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
   2. Nota: la tossicità che non è tornata a ≤ Grado 1 è consentita se soddisfa i requisiti di inclusione per i parametri di laboratorio.
5. Ha avuto un trattamento precedente con qualsiasi altro agente anti-PD-1 o PD-L1 o PD-L2.
6. L'uso di corticosteroidi per controllare l'edema cerebrale o trattare i sintomi neurologici non sarà consentito e i pazienti che in precedenza avevano richiesto corticosteroidi per il controllo dei sintomi devono sospendere gli steroidi per almeno 1 settimana prima del trattamento il giorno 1 del ciclo 1. È consentito l'uso di steroidi a basso dosaggio (≤10 mg di prednisone o equivalente) come terapia sostitutiva con corticosteroidi
7. Non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
8. Presenza di malattia leptomeningea
9. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
10. Gravidanza o allattamento. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con pembrolizumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con pembrolizumab.
11. I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali e potrebbero non aver partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizzare un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
12. Una condizione concomitante (inclusa una malattia medica, come un'infezione attiva che richiede un trattamento con antibiotici per via endovenosa o la presenza di anomalie di laboratorio) o una storia di una condizione precedente che espone il paziente a un rischio inaccettabile se fosse trattato con il farmaco in studio o un condizione medica che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
13. Neoplasie attive concomitanti oltre a quelle in fase di studio (diverse dal carcinoma cutaneo a cellule squamose o dal carcinoma basocellulare)
14. Pazienti con emottisi attiva.
15. Qualsiasi controindicazione alla risonanza magnetica (es. portatori di pacemaker o altri dispositivi medici impiantati in metallo). È richiesto un questionario sulla sicurezza della risonanza magnetica prima dell'imaging RM.
16. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
17. Ha una nota infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B (HBV) o epatite C (HCV).
18. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova.
19. Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg). La terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri è consentita.
20. Storia di infarto del miocardio o angina instabile nei 3 mesi precedenti al Ciclo 1, Giorno 1
21. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 3 mesi prima del Ciclo 1, Giorno 1
22. Malattia vascolare significativa (ad es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) nei 6 mesi precedenti al Ciclo 1, Giorno 1
23. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia clinicamente significativa (in assenza di terapia anticoagulante). Qualsiasi storia di sanguinamento significativo o trombosi deve essere discussa con i PI dello studio.
24. Uso attuale o recente (nei 10 giorni di calendario precedenti al Ciclo 1, Giorno 1) di dipiramidolo, ticlopidina, clopidogrel o cilostazolo
25. Warfarin non è consentito. È consentito l'uso profilattico o terapeutico di eparina a basso peso molecolare (ad es. enoxaparina) o inibitori diretti della trombina.
26. Storia di fistola addominale o tracheoesofagea o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti al Ciclo 1, Giorno 1
27. Ferita grave, non cicatrizzante o deiscente
28. Proteinuria > 2,0 g di proteine ​​in una raccolta delle urine delle 24 ore. Tutti i pazienti con 2 proteine ​​all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine.
29. - Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, polmonite in corso o evidenza di malattia polmonare interstiziale.