Evaluering af en lovende ny kombination af proteinkinase-hæmmere på organotypiske kulturer af humane nyretumorer (COMBOREIN)

I betragtning af svigt af konventionelle behandlinger i nyrekræft, både kemo- og radioresistente, var det nødvendigt at søge terapeutiske alternativer.

I 2005 kom de første målrettede behandlinger mod nyrekræft således med proteinkinasehæmmere, herunder mTOR (mammilian target of rapamycin)-hæmmere (Temsirolimus og Everolimus) og VEGFR-hæmmere (Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib og Axitinib).

Ikke desto mindre viste modstand mod disse behandlinger sig med deres langvarige brug som monoterapi i alle tilfælde. En af hovedmekanismerne for denne terapeutiske flugt er tilpasningen af ​​tumorcellen via brugen af ​​en alternativ vej til deregulering af cellesignalering.

Således opstod ideen om samtidig behandling af flere mål for at forhindre tumorcellen i at tilpasse sig. Fase I/II terapeutiske forsøg er allerede påbegyndt med kombinationen af ​​anti-BRAF (proto-onkogen B-Raf) og anti-MEK (MAP-ERK kinase) ved metastatisk melanom eller med kombinationen af ​​anti-EGFR (epidermal vækstfaktor). receptor) og anti-MET i lunge- og brystkræft. Resultaterne er meget lovende, da vi observerer en synergistisk effekt af to målrettede terapier kombineret.

I nyrekræft observeres dette flugtfænomen også (eksempel på mTORC2 (mammilian target of rapamycin complex 2) crosstalk på AKT, som begrænser effekten af ​​mTORC1 (mammilian target of rapamycin complex 1) inhibitorer på niveauet af PI3 kinase signalvejen ).

Det er derfor på tide at undersøge, om denne strategi er anvendelig ved nyrekræft. Efterforskerne har gennem en kemo-genomisk screening af hundrede molekyler lagret i CEA (French Alternative Energies and Atomic Energy Commission) kemiske bank fundet en kombination af inhibitorer rettet mod kinaserne CK2 og ATM meget effektiv på en human cellelinje i nyre. cellekarcinom klar. Denne kombination er blevet testet på konventionelle kulturer såvel som på mere innovative 3D-kulturer, der bedre reproducerer tumormiljøet. De foreløbige opnåede resultater viser, at kombinationen er klart mere effektiv i en 3D-model såvel som på VHL-linjen (von Hippel-Lindau) i hypoxisk tilstand, hvilket er meget opmuntrende.

I forbindelse med præklinisk validering er det nu vigtigt at evaluere det terapeutiske potentiale af disse molekyler ved at sammenligne deres effektivitet med de aktuelt udvalgte.