Ocena obiecującej nowej kombinacji inhibitorów kinazy białkowej w kulturach organotypowych ludzkich guzów nerki (COMBOREIN)

Biorąc pod uwagę niepowodzenie konwencjonalnych terapii raka nerki, zarówno chemio-, jak i radioopornych, konieczne było poszukiwanie alternatyw terapeutycznych.

Tak więc w 2005 roku pierwsze terapie celowane w raku nerki obejmowały inhibitory kinazy białkowej, w tym inhibitory mTOR (mammilian target of rapamycin) (Temsyrolimus i Everolimus) oraz inhibitory VEGFR (Sunitynib, Sorafenib, Pazopanib i Axitinib).

Niemniej jednak oporność na te terapie pojawiła się wraz z ich długotrwałym stosowaniem w monoterapii we wszystkich przypadkach. Jednym z głównych mechanizmów tej ucieczki terapeutycznej jest adaptacja komórki nowotworowej poprzez zastosowanie alternatywnej ścieżki deregulacji sygnalizacji komórkowej.

W ten sposób pojawił się pomysł jednoczesnego leczenia wielu celów, aby zapobiec adaptacji komórki nowotworowej. Rozpoczęto już próby terapeutyczne I/II fazy z połączeniem anty-BRAF (protoonkogen B-Raf) i anty-MEK (kinaza MAP-ERK) w czerniaku przerzutowym lub z połączeniem anty-EGFR (naskórkowy czynnik wzrostu receptor) i anty-MET w raku płuc i piersi. Wyniki są bardzo obiecujące, ponieważ obserwujemy synergistyczny efekt połączenia dwóch terapii celowanych.

W raku nerki to zjawisko ucieczki obserwuje się również (przykład przesłuchu mTORC2 (mammilian target of rapamycin complex 2) na AKT, który ogranicza działanie inhibitorów mTORC1 (mammilian target of rapamycin complex 1) na poziomie szlaku sygnałowego kinazy PI3 ).

Czas zatem sprawdzić, czy ta strategia ma zastosowanie w raku nerki. Badacze, poprzez chemo-genomiczne badania przesiewowe stu cząsteczek przechowywanych w banku chemicznym CEA (Francuskiej Komisji Energii Alternatywnych i Komisji Energii Atomowej), odkryli kombinację inhibitorów ukierunkowanych na kinazy CK2 i ATM, bardzo skuteczną na ludzką linię komórkową nerki. Rak komórkowy jasny. Ta kombinacja została przetestowana na kulturach konwencjonalnych, jak również na bardziej innowacyjnych hodowlach 3D, lepiej odtwarzających środowisko guza. Uzyskane wstępne wyniki wskazują, że kombinacja jest wyraźnie bardziej wydajna w modelu 3D, jak również na linii VHL (von Hippel-Lindau) w warunkach niedotlenienia, co jest bardzo zachęcające.

W kontekście walidacji przedklinicznej istotna jest obecnie ocena potencjału terapeutycznego tych cząsteczek poprzez porównanie ich skuteczności z obecnie wybranymi.