Valutazione di una nuova promettente combinazione di inibitori della protein chinasi su colture organotipiche di tumori renali umani (COMBOREIN)

Dato il fallimento delle terapie convenzionali nel cancro del rene, sia chemio che radio resistente, è stato necessario cercare alternative terapeutiche.

Così, nel 2005, le prime terapie mirate nel cancro del rene sono arrivate con inibitori della protein chinasi inclusi inibitori mTOR (bersaglio mammiliano della rapamicina) (Temsirolimus ed Everolimus) e inibitori VEGFR (Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib e Axitinib).

Tuttavia la resistenza a questi trattamenti è apparsa con il loro uso prolungato in monoterapia in tutti i casi. Uno dei principali meccanismi di questa fuga terapeutica è l'adattamento della cellula tumorale attraverso l'uso di un percorso alternativo di deregolazione della segnalazione cellulare.

Così è emersa l'idea di trattare contemporaneamente più bersagli per impedire l'adattamento della cellula tumorale. Sono già stati avviati studi terapeutici di fase I/II con la combinazione di anti-BRAF (proto-oncogene B-Raf) e anti-MEK (MAP-ERK chinasi) nel melanoma metastatico o con la combinazione di anti-EGFR (fattore di crescita epidermico recettore) e anti-MET nel cancro del polmone e della mammella. I risultati sono molto promettenti poiché osserviamo un effetto sinergico di due terapie mirate combinate.

Nel cancro del rene, si osserva anche questo fenomeno di fuga (esempio del crosstalk mTORC2 (mammilian target of rapamycin complex 2) su AKT che limita l'effetto degli inibitori di mTORC1 (mammilian target of rapamycin complex 1) a livello della via di segnalazione della chinasi PI3 ).

È quindi giunto il momento di verificare se questa strategia è applicabile nel cancro del rene. I ricercatori hanno, attraverso uno screening chemio-genomico di un centinaio di molecole immagazzinate nella banca chimica della CEA (Commissione francese per le energie alternative e l'energia atomica), trovato una combinazione di inibitori che prendono di mira le chinasi CK2 e ATM molto efficace su una linea cellulare umana di nefropatia carcinoma cellulare chiaro. Questa combinazione è stata testata su colture convenzionali e su colture 3D più innovative, che riproducono meglio l'ambiente tumorale. I risultati preliminari ottenuti mostrano che la combinazione è chiaramente più efficiente in un modello 3D così come sulla linea VHL (von Hippel-Lindau) in condizioni ipossiche, il che è molto incoraggiante.

Nell'ambito della validazione preclinica, è ora fondamentale valutare il potenziale terapeutico di queste molecole confrontando la loro efficacia con quelle attualmente selezionate.