Bewertung einer vielversprechenden neuen Kombination von Proteinkinase-Inhibitoren auf organotypischen Kulturen menschlicher Nierentumoren (COMBOREIN)

Angesichts des Versagens herkömmlicher Therapien bei Nierenkrebs, sowohl chemo- als auch strahlenresistent, war es notwendig, nach therapeutischen Alternativen zu suchen.

So kamen 2005 die ersten zielgerichteten Therapien bei Nierenkrebs mit Proteinkinase-Inhibitoren, einschließlich mTOR (mammilian target of rapamycin)-Inhibitoren (Temsirolimus und Everolimus) und VEGFR-Inhibitoren (Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib und Axitinib).

Dennoch traten bei längerer Anwendung als Monotherapie in allen Fällen Resistenzen gegen diese Behandlungen auf. Einer der Hauptmechanismen dieser therapeutischen Flucht ist die Anpassung der Tumorzelle über die Verwendung eines alternativen Wegs der Deregulierung der Zellsignalisierung.

So entstand die Idee, mehrere Targets gleichzeitig zu behandeln, um zu verhindern, dass sich die Tumorzelle anpasst. Therapiestudien der Phase I/II wurden bereits mit der Kombination von Anti-BRAF (Proto-Onkogen B-Raf) und Anti-MEK (MAP-ERK-Kinase) beim metastasierten Melanom oder mit der Kombination von Anti-EGFR (Epidermal Growth Factor -Rezeptor) und Anti-MET bei Lungen- und Brustkrebs. Die Ergebnisse sind sehr vielversprechend, da wir einen synergistischen Effekt der Kombination zweier zielgerichteter Therapien beobachten.

Bei Nierenkrebs wird dieses Escape-Phänomen ebenfalls beobachtet (Beispiel des mTORC2 (mammilian target of rapamycin complex 2) Crosstalk auf AKT, der die Wirkung von mTORC1 (mammilian target of rapamycin complex 1)-Inhibitoren auf der Ebene des PI3-Kinase-Signalwegs begrenzt ).

Es ist daher an der Zeit zu prüfen, ob diese Strategie bei Nierenkrebs anwendbar ist. Die Forscher haben durch ein chemogenomisches Screening von hundert Molekülen, die in der chemischen Bank der CEA (Französische Kommission für alternative Energien und Atomenergie) gespeichert sind, eine Kombination von Inhibitoren gefunden, die auf die Kinasen CK2 und ATM abzielen und bei einer menschlichen Nierenzelllinie sehr wirksam sind Zellkarzinom klar. Diese Kombination wurde sowohl an konventionellen Kulturen als auch an innovativeren 3D-Kulturen getestet, die die Tumorumgebung besser reproduzieren. Die erhaltenen vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass die Kombination in einem 3D-Modell sowie auf der VHL-Linie (von Hippel-Lindau) unter hypoxischen Bedingungen deutlich effizienter ist, was sehr ermutigend ist.

Im Rahmen der präklinischen Validierung ist es nun unerlässlich, das therapeutische Potenzial dieser Moleküle zu bewerten, indem ihre Effizienz mit den derzeit ausgewählten verglichen wird.