Hodnocení slibné nové kombinace inhibitorů proteinkináz na organotypických kulturách lidských renálních nádorů (COMBOREIN)

Vzhledem k neúspěchu konvenčních terapií u rakoviny ledvin, rezistentních na chemo i radioaktivitu, bylo nutné hledat terapeutické alternativy.

V roce 2005 tak přišly první cílené terapie rakoviny ledvin s inhibitory proteinkinázy včetně inhibitorů mTOR (savčí cíl rapamycinu) (Temsirolimus a Everolimus) a VEGFR inhibitorů (Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib a Axitinib).

Nicméně rezistence na tyto léčby se objevila při jejich dlouhodobém používání jako monoterapie ve všech případech. Jedním z hlavních mechanismů tohoto terapeutického úniku je adaptace nádorové buňky pomocí alternativní cesty deregulace buněčné signalizace.

Tak se objevila myšlenka současného ošetřování více cílů, aby se zabránilo adaptaci nádorové buňky. Již byly zahájeny terapeutické studie fáze I/II s kombinací anti-BRAF (protoonkogen B-Raf) a anti-MEK (kináza MAP-ERK) u metastatického melanomu nebo s kombinací anti-EGFR (epidermální růstový faktor receptor) a anti-MET u rakoviny plic a prsu. Výsledky jsou velmi slibné, protože pozorujeme synergický efekt dvou kombinovaných cílených terapií.

U rakoviny ledvin je tento fenomén úniku také pozorován (příklad přeslechu mTORC2 (savčí cíl rapamycinového komplexu 2) na AKT, který omezuje účinek inhibitorů mTORC1 (savčí cíl rapamycinového komplexu 1) na úrovni signální dráhy PI3 kinázy ).

Je proto na čase ověřit, zda je tato strategie použitelná u rakoviny ledvin. Vyšetřovatelé pomocí chemo-genomického screeningu stovky molekul uložených v chemické bance CEA (Francouzská komise pro alternativní energie a atomovou energii) zjistili, že kombinace inhibitorů cílených na kinázy CK2 a ATM je velmi účinná na lidské buněčné linii ledvin. buněčný karcinom jasný. Tato kombinace byla testována na konvenčních kulturách i na inovativnějších 3D kulturách, které lépe reprodukují prostředí nádoru. Získané předběžné výsledky ukazují, že kombinace je jednoznačně účinnější ve 3D modelu i na lince VHL (von Hippel-Lindau) v hypoxických podmínkách, což je velmi povzbudivé.

V kontextu preklinické validace je nyní nezbytné vyhodnotit terapeutický potenciál těchto molekul porovnáním jejich účinnosti s těmi, které jsou v současnosti vybírány.