Evaluación de una nueva y prometedora combinación de inhibidores de proteína cinasa en cultivos organotípicos de tumores renales humanos (COMBOREIN)

Ante el fracaso de las terapias convencionales en el cáncer de riñón, tanto quimio como radiorresistentes, fue necesario buscar alternativas terapéuticas.

Así, en 2005, las primeras terapias dirigidas en cáncer de riñón llegaron con inhibidores de la proteína cinasa, incluidos los inhibidores de mTOR (mammilian target of rapamycin) (Temsirolimus y Everolimus) y los inhibidores de VEGFR (Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib y Axitinib).

Sin embargo, la resistencia a estos tratamientos apareció con su uso prolongado como monoterapia en todos los casos. Uno de los principales mecanismos de este escape terapéutico es la adaptación de la célula tumoral mediante el uso de una vía alternativa de desregulación de la señalización celular.

Así surgió la idea de tratar simultáneamente múltiples dianas para evitar que la célula tumoral se adaptara. Ya se han iniciado ensayos terapéuticos de fase I/II con la combinación de anti-BRAF (protooncogén B-Raf) y anti-MEK (MAP-ERK quinasa) en melanoma metastásico o con la combinación de anti-EGFR (factor de crecimiento epidérmico receptor) y anti-MET en cáncer de pulmón y mama. Los resultados son muy prometedores ya que observamos un efecto sinérgico de dos terapias dirigidas combinadas.

En el cáncer de riñón, este fenómeno de escape también se observa (ejemplo de la diafonía de mTORC2 (mammilian target of rapamycin complex 2) en AKT que limita el efecto de los inhibidores de mTORC1 (mammilian target of rapamycin complex 1) a nivel de la vía de señalización de la quinasa PI3 ).

Por tanto, es el momento de comprobar si esta estrategia es aplicable en el cáncer de riñón. A través de un cribado quimiogenómico de un centenar de moléculas almacenadas en el banco químico CEA (Comisión Francesa de Energías Alternativas y Energía Atómica), los investigadores han encontrado una combinación de inhibidores dirigidos a las quinasas CK2 y ATM muy eficaces en una línea celular humana de riñón. carcinoma de células claras. Esta combinación ha sido probada en cultivos convencionales así como en cultivos 3D más innovadores, reproduciendo mejor el entorno del tumor. Los resultados preliminares obtenidos muestran que la combinación es claramente más eficiente en un modelo 3D así como en la línea VHL (von Hippel-Lindau) en condiciones de hipoxia, lo cual es muy alentador.

En el contexto de la validación preclínica, ahora es fundamental evaluar el potencial terapéutico de estas moléculas comparando su eficacia con las actualmente seleccionadas.