Vævsspecifik insulinresistens ved obstruktiv søvnapnø: Hypoxis rolle

Obstruktiv søvnapnø (OSA) er en almindelig tilstand, der er forbundet med betydelige sundhedsmæssige udfald. Det anslås, at 25 % af mændene og 10 % af kvinderne vil have OSA i løbet af deres levetid. OSA er forbundet med en øget forekomst af insulinresistens og type 2-diabetes og, med svære grader af OSA, også ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD). De mekanismer, der forklarer sammenhængen mellem insulinresistens og OSA, er ikke fuldt ud forstået. Vi har tidligere vist, at eksperimentelt induceret søvnrestriktion hos raske frivillige førte til en reduktion i hele kroppens insulinfølsomhed og øgede hastigheder af lipolyse og gluconeogenese, ledsaget af en stigning i stresshormonniveauer. Undersøgelser fra andre tyder på, at i dyremodeller studeret under hypoxiske forhold, forstyrres leverkulhydrat- og lipidhomeostase, hvilket fører til leversteatose og inflammation. Tilsammen danner disse observationer grundlaget for vores overordnede hypotese om, at patienter med OSA og hypoxi (H-OSA) har større grader af insulinresistens i både lever og fedtvæv sammenlignet med dem uden hypoxi (NH-OSA), hvilket fører til øget risiko for udvikling af diabetes i førstnævnte gruppe. Denne hypotese er baseret på den antagelse, at insulinresistens i NH-OSA primært udløses af øgede niveauer af stresshormoner på grund af fragmenteret søvn, og dette manifesteres i høj grad i ekstrahepatisk væv (muskel og fedt), hvorimod der i H-OSA er yderligere stimulering af hepatisk de novo lipogenese, hvilket fører til leverfedtakkumulering og hepatisk insulinresistens. De vigtigste mål med dette projekt er at teste vores hypotese og bestemme indvirkningen af ​​standardterapi for denne tilstand, kontinuerligt positivt luftvejstryk (CPAP), på insulinfølsomheden. Dette vil blive opnået ved at tage fat på følgende to specifikke mål.

I mål 1 vil vi teste hypotesen om, at selvom individer med OSA har vist sig at have insulinresistens i flere målvæv (fedt, muskel, lever, betacelle), vil disse abnormiteter være væsentligt større hos patienter med OSA, der er ledsaget af hypoxi (H-OSA,) sammenlignet med dem uden hypoxi (NH-OSA). Vi vil sammenligne vævsspecifik insulinfølsomhed hos 30 forsøgspersoner med H-OSA og 30 med NH-OSA matchet for køn, alder, BMI og apnø-hypopnø-indeks. Hepatisk og ekstrahepatisk insulinfølsomhed vil blive målt ved hjælp af oralt administrerede deutererede vandstabile isotopsporingsundersøgelser af de novo lipogenese og gluconeogenese, både under fastende forhold og under oral glucosetolerancetest (OGTT). Lipolyse vil blive estimeret via koncentrationer af frie fedtsyrer og matematisk modellering. Beta-cellefunktion og insulinkinetik vil blive vurderet ud fra insulin- og C-peptidkoncentrationer målt under OGTT. Lever- og bugspytkirtelfedt vil blive målt ved magnetisk resonans og total mager og fedtmasse ved dobbelt-energi røntgenabsorptiometri.

I mål 2 vil vi teste hypotesen om, at behandling med kontinuerligt positivt luftvejstryk (CPAP) vil forbedre insulinfølsomheden i hvert af målvævene, og at disse forbedringer vil være større hos dem med et større antal OSA-hændelser i timen forbundet med hypoxi kl. baseline. Cirka 12 uger efter påbegyndelse af CPAP-behandling vil hver deltager gennemgå en opfølgende søvnapnøtest og metaboliske vurderinger, der er identiske med dem, der er beskrevet ovenfor i mål 1.