Résistance à l'insuline spécifique aux tissus dans l'apnée obstructive du sommeil : rôle de l'hypoxie

L'apnée obstructive du sommeil (AOS) est une affection courante associée à des effets néfastes importants sur la santé. On estime que 25 % des hommes et 10 % des femmes souffriront d'AOS au cours de leur vie. L'OSA est associée à une prévalence accrue de résistance à l'insuline et de diabète de type 2 et, avec des degrés sévères d'OSA, à la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). Les mécanismes responsables de l'association entre la résistance à l'insuline et l'AOS ne sont pas entièrement compris. Nous avons précédemment démontré que la restriction du sommeil induite expérimentalement chez des volontaires sains entraînait une réduction de la sensibilité à l'insuline du corps entier et une augmentation des taux de lipolyse et de gluconéogenèse, accompagnée d'une augmentation des niveaux d'hormones de stress. Des études menées par d'autres suggèrent que, dans des modèles animaux étudiés dans des conditions hypoxiques, l'homéostasie hépatique des glucides et des lipides est perturbée, entraînant une stéatose hépatique et une inflammation. Prises ensemble, ces observations forment la base de notre hypothèse globale selon laquelle les patients atteints d'OSA et d'hypoxie (H-OSA) ont des degrés plus élevés de résistance à l'insuline dans le foie et le tissu adipeux par rapport à ceux sans hypoxie (NH-OSA), conduisant ainsi à risque accru de développer un diabète dans le premier groupe. Cette hypothèse est basée sur la supposition que, dans le NH-OSA, la résistance à l'insuline est principalement déclenchée par des niveaux accrus d'hormones de stress dues à un sommeil fragmenté et que cela se manifeste en grande partie dans les tissus extra-hépatiques (muscles et adipeux), alors que dans le H-OSA, il y a stimulation supplémentaire de la lipogenèse hépatique de novo, entraînant une accumulation de graisse hépatique et une résistance hépatique à l'insuline. Les principaux objectifs de ce projet sont de tester notre hypothèse et de déterminer l'impact du traitement standard pour cette condition, la pression positive continue (CPAP), sur la sensibilité à l'insuline. Cet objectif sera atteint en répondant aux deux objectifs spécifiques suivants.

Dans l'objectif 1, nous testerons l'hypothèse selon laquelle, bien qu'il ait été démontré que les individus atteints d'AOS présentent une résistance à l'insuline dans plusieurs tissus cibles (adipeux, musculaire, hépatique, cellule bêta), ces anomalies seront significativement plus importantes chez les patients atteints d'AOS qui s'accompagne de hypoxie (H-OSA,) par rapport à ceux sans hypoxie (NH-OSA). Nous comparerons la sensibilité à l'insuline spécifique aux tissus chez 30 sujets avec H-OSA et 30 avec NH-OSA appariés pour le sexe, l'âge, l'IMC et l'indice d'apnée-hypopnée. La sensibilité à l'insuline hépatique et extra-hépatique sera mesurée à l'aide d'études de traceurs isotopiques stables dans l'eau deutérée administrée par voie orale de la lipogenèse et de la gluconéogenèse de novo, à la fois dans des conditions de jeûne et lors de tests de tolérance au glucose par voie orale (OGTT). La lipolyse sera estimée via les concentrations d'acides gras libres et la modélisation mathématique. La fonction des cellules bêta et la cinétique de l'insuline seront évaluées à partir des concentrations d'insuline et de peptide C mesurées au cours de l'OGTT. La graisse hépatique et pancréatique sera mesurée par résonance magnétique et la masse maigre et grasse totale par absorptiométrie bi-énergie à rayons X.

Dans le but 2, nous testerons l'hypothèse selon laquelle le traitement par pression positive continue (CPAP) améliorera la sensibilité à l'insuline dans chacun des tissus cibles et que ces améliorations seront plus importantes chez ceux qui présentent un plus grand nombre d'événements OSA par heure associés à l'hypoxie à ligne de base. Environ 12 semaines après le début de la thérapie CPAP, chaque participant subira un test de suivi de l'apnée du sommeil et des évaluations métaboliques identiques à celles décrites ci-dessus dans le but 1.