Resistenza all'insulina specifica del tessuto nell'apnea ostruttiva del sonno: ruolo dell'ipossia

L'apnea ostruttiva del sonno (OSA) è una condizione comune associata a significativi esiti avversi per la salute. Si stima che il 25% degli uomini e il 10% delle donne soffrano di OSA durante la loro vita. L'OSA è associata a un'aumentata prevalenza di insulino-resistenza e diabete di tipo 2 e, con gradi gravi di OSA, anche di steatosi epatica non alcolica (NAFLD). I meccanismi che spiegano l'associazione tra insulino-resistenza e OSA non sono completamente compresi. Abbiamo precedentemente dimostrato che la restrizione del sonno indotta sperimentalmente in volontari sani ha portato a una riduzione della sensibilità all'insulina di tutto il corpo e a un aumento dei tassi di lipolisi e gluconeogenesi, accompagnati da un aumento dei livelli di ormone dello stress. Studi di altri suggeriscono che, in modelli animali studiati in condizioni ipossiche, l'omeostasi epatica dei carboidrati e dei lipidi è perturbata portando a steatosi epatica e infiammazione. Nel loro insieme, queste osservazioni costituiscono la base della nostra ipotesi generale secondo cui i pazienti con OSA e ipossia (H-OSA) hanno gradi maggiori di insulino-resistenza sia nel fegato che nel tessuto adiposo rispetto a quelli senza ipossia (NH-OSA), portando così a aumento del rischio per lo sviluppo del diabete nel primo gruppo. Questa ipotesi si basa sul presupposto che nell'NH-OSA l'insulino-resistenza sia principalmente innescata dall'aumento dei livelli degli ormoni dello stress dovuto al sonno frammentato e che si manifesti in gran parte nei tessuti extra-epatici (muscolo e adiposo), mentre nell'H-OSA vi è ulteriore stimolazione della lipogenesi epatica de novo, che porta all'accumulo di grasso nel fegato e all'insulino-resistenza epatica. Gli obiettivi principali di questo progetto sono testare la nostra ipotesi e determinare l'impatto della terapia standard per questa condizione, la pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP), sulla sensibilità all'insulina. Ciò sarà raggiunto affrontando i seguenti due obiettivi specifici.

Nell'Obiettivo 1 testeremo l'ipotesi che, sebbene gli individui con OSA abbiano dimostrato di avere insulino-resistenza in più tessuti bersaglio (adiposo, muscolo, fegato, cellule beta), queste anomalie saranno significativamente maggiori nei pazienti con OSA che è accompagnata da ipossia (H-OSA,) rispetto a quelli senza ipossia (NH-OSA). Confronteremo la sensibilità all'insulina tessuto-specifica in 30 soggetti con H-OSA e 30 con NH-OSA appaiati per sesso, età, BMI e indice di apnea-ipopnea. La sensibilità all'insulina epatica ed extra-epatica sarà misurata utilizzando traccianti isotopici stabili in acqua deuterata somministrati per via orale di lipogenesi de novo e gluconeogenesi, sia in condizioni di digiuno che durante il test di tolleranza al glucosio orale (OGTT). La lipolisi sarà stimata tramite concentrazioni di acidi grassi liberi e modelli matematici. La funzione delle cellule beta e la cinetica dell'insulina saranno valutate dalle concentrazioni di insulina e C-peptide misurate durante l'OGTT. Il grasso del fegato e del pancreas sarà misurato mediante risonanza magnetica e la massa magra e grassa totale mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia.

Nell'Obiettivo 2 testeremo l'ipotesi che il trattamento con pressione positiva continua delle vie aeree (CPAP) migliorerà la sensibilità all'insulina in ciascuno dei tessuti bersaglio e che questi miglioramenti saranno maggiori in quelli con un maggior numero di eventi OSA per ora associati a ipossia a linea di base. Circa 12 settimane dopo l'inizio della terapia CPAP, ogni partecipante verrà sottoposto a un test di follow-up dell'apnea notturna e valutazioni metaboliche identiche a quelle descritte sopra nell'Obiettivo 1.