Vevsspesifikk insulinresistens ved obstruktiv søvnapné: Hypoksis rolle

Obstruktiv søvnapné (OSA) er en vanlig tilstand forbundet med betydelige uheldige helseutfall. Anslagsvis 25 % av mennene og 10 % av kvinnene vil ha OSA i løpet av livet. OSA er assosiert med økt forekomst av insulinresistens og type 2 diabetes og, med alvorlige grader av OSA, ikke-alkoholisk fettleversykdom (NAFLD) også. Mekanismene som står for sammenhengen mellom insulinresistens og OSA er ikke fullt ut forstått. Vi har tidligere vist at eksperimentelt indusert søvnrestriksjon hos friske frivillige førte til en reduksjon i hele kroppens insulinfølsomhet og økte forekomster av lipolyse og glukoneogenese, ledsaget av en økning i stresshormonnivåer. Studier av andre tyder på at i dyremodeller studert under hypoksiske forhold, forstyrres hepatisk karbohydrat- og lipidhomeostase, noe som fører til leversteatose og betennelse. Til sammen danner disse observasjonene grunnlaget for vår overordnede hypotese om at pasienter med OSA og hypoksi (H-OSA) har større grader av insulinresistens i både lever og fettvev sammenlignet med de uten hypoksi (NH-OSA), og fører dermed til økt risiko for utvikling av diabetes i førstnevnte gruppe. Denne hypotesen er basert på antagelsen om at insulinresistens ved NH-OSA primært utløses av økte nivåer av stresshormoner på grunn av fragmentert søvn, og dette manifesteres i stor grad i ekstrahepatisk vev (muskel og fett), mens det i H-OSA er ytterligere stimulering av hepatisk de novo lipogenese, som fører til leverfettakkumulering og leverinsulinresistens. Hovedmålene med dette prosjektet er å teste hypotesen vår og bestemme virkningen av standardbehandling for denne tilstanden, kontinuerlig positivt luftveistrykk (CPAP), på insulinfølsomhet. Dette vil oppnås ved å adressere følgende to spesifikke mål.

I mål 1 vil vi teste hypotesen om at selv om individer med OSA har vist seg å ha insulinresistens i flere målvev (fett, muskel, lever, betacelle), vil disse abnormitetene være betydelig større hos pasienter med OSA som er ledsaget av hypoksi (H-OSA,) sammenlignet med de uten hypoksi (NH-OSA). Vi vil sammenligne vevsspesifikk insulinfølsomhet hos 30 personer med H-OSA og 30 med NH-OSA matchet for kjønn, alder, BMI og apné-hypopné-indeks. Hepatisk og ekstrahepatisk insulinsensitivitet vil bli målt ved bruk av oralt administrerte deutererte vannstabile isotopsporingsstudier av de novo lipogenese og glukoneogenese, både under fastende forhold og under oral glukosetoleransetesting (OGTT). Lipolyse vil bli estimert via frie fettsyrekonsentrasjoner og matematisk modellering. Betacellefunksjon og insulinkinetikk vil bli vurdert fra insulin- og C-peptidkonsentrasjoner målt under OGTT. Lever- og bukspyttkjertelfett vil bli målt ved magnetisk resonans og total mager- og fettmasse ved dobbelt-energi røntgenabsorptiometri.

I mål 2 vil vi teste hypotesen om at behandling med kontinuerlig positivt luftveistrykk (CPAP) vil forbedre insulinfølsomheten i hvert av målvevet og at disse forbedringene vil være større hos de med et større antall OSA-hendelser per time assosiert med hypoksi kl. grunnlinje. Omtrent 12 uker etter oppstart av CPAP-behandling vil hver deltaker gjennomgå en oppfølgende søvnapnétest og metabolske vurderinger som er identiske med de som er beskrevet ovenfor i mål 1.