Tkankowo-specyficzna oporność na insulinę w obturacyjnym bezdechu sennym: rola niedotlenienia

Obturacyjny bezdech senny (OSA) jest częstym schorzeniem związanym z istotnymi niekorzystnymi skutkami zdrowotnymi. Szacuje się, że 25% mężczyzn i 10% kobiet zachoruje na OBS w ciągu swojego życia. OSA wiąże się ze zwiększoną częstością występowania insulinooporności i cukrzycy typu 2, a także, w przypadku ciężkiego stopnia OBS, niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD). Mechanizmy odpowiedzialne za związek między insulinoopornością a OBS nie są w pełni poznane. Wcześniej wykazaliśmy, że eksperymentalnie wywołane ograniczenie snu u zdrowych ochotników doprowadziło do zmniejszenia wrażliwości całego ciała na insulinę i zwiększenia tempa lipolizy i glukoneogenezy, czemu towarzyszył wzrost poziomu hormonu stresu. Badania przeprowadzone przez innych sugerują, że w modelach zwierzęcych badanych w warunkach niedotlenienia, homeostaza węglowodanów i lipidów w wątrobie jest zaburzona, co prowadzi do stłuszczenia i zapalenia wątroby. Podsumowując, obserwacje te stanowią podstawę naszej nadrzędnej hipotezy, że pacjenci z OBS i niedotlenieniem (H-OSA) mają większy stopień oporności na insulinę zarówno w wątrobie, jak i tkance tłuszczowej w porównaniu z pacjentami bez niedotlenienia (NH-OSA), co prowadzi do zwiększone ryzyko rozwoju cukrzycy w pierwszej grupie. Hipoteza ta opiera się na przypuszczeniu, że w NH-OSA insulinooporność jest przede wszystkim wywołana podwyższonym poziomem hormonów stresu spowodowanym fragmentarycznym snem i przejawia się to głównie w tkankach pozawątrobowych (mięśniowych i tłuszczowych), podczas gdy w H-OSA występuje dodatkowa stymulacja wątrobowej lipogenezy de novo, prowadząca do akumulacji tłuszczu w wątrobie i insulinooporności wątroby. Głównym celem tego projektu jest przetestowanie naszej hipotezy i określenie wpływu standardowej terapii tego schorzenia, ciągłego dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych (CPAP), na wrażliwość na insulinę. Zostanie to osiągnięte poprzez realizację dwóch poniższych celów szczegółowych.

W Celu 1 przetestujemy hipotezę, że chociaż u osób z OBS wykazano insulinooporność w wielu tkankach docelowych (tłuszczowej, mięśniowej, wątrobie, komórkach beta), nieprawidłowości te będą znacznie większe u pacjentów z OBS, któremu towarzyszy niedotlenienie (H-OSA,) w porównaniu z osobami bez niedotlenienia (NH-OSA). Porównamy tkankowo-specyficzną wrażliwość na insulinę u 30 osób z H-OSA i 30 z NH-OSA dobranych pod względem płci, wieku, BMI i wskaźnika bezdechów i spłyconych oddechów. Wątrobowa i pozawątrobowa wrażliwość na insulinę będzie mierzona za pomocą doustnych badań znacznika stabilnych izotopów deuterowanej wody w lipogenezie i glukoneogenezie de novo, zarówno na czczo, jak i podczas doustnego testu tolerancji glukozy (OGTT). Lipoliza zostanie oszacowana na podstawie stężeń wolnych kwasów tłuszczowych i modelowania matematycznego. Czynność komórek beta i kinetyka insuliny zostaną ocenione na podstawie stężeń insuliny i peptydu C zmierzonych podczas OGTT. Tłuszcz w wątrobie i trzustce zostanie zmierzony za pomocą rezonansu magnetycznego, a całkowita masa beztłuszczowa i tłuszczowa za pomocą absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii.

W Celu 2 przetestujemy hipotezę, że leczenie ciągłym dodatnim ciśnieniem w drogach oddechowych (CPAP) poprawi wrażliwość na insulinę w każdej z docelowych tkanek i że poprawa ta będzie większa w przypadku większej liczby zdarzeń OSA na godzinę związanych z niedotlenieniem w linia bazowa. Około 12 tygodni po rozpoczęciu terapii CPAP każdy uczestnik zostanie poddany kontrolnemu testowi bezdechu sennego i ocenie metabolicznej identycznej z tymi opisanymi powyżej w Celu 1.