En prospektiv kohorteundersøgelse for at forbedre HCV-pleje hos dialysepatienter (MATCH-D)

Denne undersøgelse udføres for at evaluere den virkelige effektivitet af HCV DAA-behandling hos CHC-hæmodialysepatienter, når DAA-behandlingen styres og overvåges af nefrologen på hæmodialysecenteret.

Hepatitis C-virus (HCV) inficerer anslået 185 millioner individer på verdensplan (1) og 3,4 millioner til 4,4 millioner mennesker i USA.(2) Cirka 80 % af akut inficerede HCV-patienter udvikler sig til kronisk infektion, hvoraf 20 % udvikler skrumpelever inden for 25 år, og 25 % af patienterne med skrumpelever udvikler hepatocellulært karcinom og/eller dekompenseret leversygdom.(3) Hepatitis C-virus er den primære årsag til levertransplantation i USA.(4) Der er 6 kendte genotyper af HCV. De mest almindelige genotyper i USA er genotype 1 (undertype 1a og 1b), 2 og 3, som tilsammen udgør 97 % af alle infektioner.(5) Siden opdagelsen af ​​HCV i 1989 (6) har strategier til at helbrede infektionen udviklet sig dramatisk. En kur er defineret som et vedvarende virologisk respons (SVR) og består af upåviselige niveauer af plasma HCV RNA 12 eller 24 uger efter afslutning af behandlingen.(7) Behandling af HCV har udviklet sig hurtigt og har ført til forbedrede rater af SVR.

Selvom disse yderst effektive behandlinger mod hepatitis C-virus (HCV)-infektion har revolutioneret behandlingen, er det kun få patienter, der er i stand til at modtage behandling.(8) Barrierer, der opstår på flere niveauer, fra diagnose til specialisthenvisning, som stadig skal overvindes for at bevæge sig mod sygdomsudryddelse.(9) Hos patienter med kronisk nyresygdom (CKD) er prævalensen af ​​HCV-infektion højere end i den generelle befolkning. Test for HCV hos hæmodialysepatienter bør gentages hver 6. måned.(10) Den nationale undersøgelse om dialyserelaterede sygdomme blev offentliggjort i 2002 og repræsenterer infektionsstatistikken fra dialysecenter på landsplan.(11) Den samlede estimerede prævalens af HCV-antistof i denne undersøgelse var 7,8 %.

Derudover har patienter med nedsat nyrefunktion begrænsede terapeutiske muligheder. Den amerikanske fødevare- og lægemiddeladministration (FDA) godkendte for nylig Elbasvir/Grazopevir til behandling af genotype 1- og 4-infektion hos CKD-patienter, herunder dem, der er i hæmodialyse.

På vores institution er den tværfaglige tilgang til behandling af kronisk hepatitis C (MATCH)-initiativet et program, som først blev implementeret for at øge screening, diagnose og behandling af HCV ved aktivt at inkorporere primære udbydere (PCP) i hvert trin af HCV-behandlingen behandle. Efter implementering af MATCH indikerer tidlige data en markant stigning i screening med høj risiko og baby-boomer kohorter, samt sikker og effektiv behandling af HCV tilfælde hos den primære udbyder. Initiativet beviste, at aktiv deltagelse af PCP'er i behandlingen af ​​HCV reducerede behandlingsforsinkelsen med 71 % sammenlignet med traditionel behandling med at henvise HCV-tilfælde til specialiseret pleje (Gastroenterologi eller Hepatologi) samtidig med, at tilsvarende SVR blev bevaret. (13) Vi har til hensigt at udvide programmet for at forbedre kvaliteten af ​​behandlingen for HCV-patienter i dialysecenter. Vi foreslår aktiv involvering af dialysepersonale, herunder nefrolog, for at øge HCV-screeningshastigheden, fremme rettidig diagnose og behandling af CHC hos patienter med nyresygdom i slutstadiet.

Begrundelse for undersøgelsen - Vi vil udføre et fase IV-studie for at bevise Zepatiers effektivitet i den virkelige verden til vellykket behandling af CHC hos patienter i kronisk hæmodialyse på hæmodialysecentre, når det administreres under opsyn af en nefrolog. Undersøgelsen vil blive udført i de udvalgte kollaborative hæmodialysecentre.

Zepatier Open-label Zepatier (grazoprevir 100 mg og elbasvir 50 mg) vil blive administreret i denne undersøgelse.(14, 15) Zepatier er en fastdosis kombinationstablet uden ribavirin. GZR er en HCV NS3/4a-hæmmer, mens EBR er en HCV NS5A-hæmmer. Både grazoprevir og elbasvir er direkte virkende antivirale midler, som tilsammen danner en effektiv terapi for HCV og reducerer sandsynligheden for og virkningerne af langvarige leverrelaterede HCV-komplikationer.

Zepatier er blevet evalueret globalt i flere fase I, II og III forsøg til behandling af HCV. (14, 15) Der er udført randomiserede, placebokontrollerede forsøg, som førte til FDA-godkendelse af Zepatier som behandling for genotype 1 og 4 HCV.

Fra den 1. juli 2015 er en forskelligartet population på over 1000 HCV-patienter blevet eksponeret for Zepatier enten som enkeltstof eller i kombination med ribavirin eller sofosbuvir i fase I/II/III undersøgelser. Zepatier er generelt blevet tolereret godt ved doser på 50-100 mg GZR og 50 mg EBR oralt én gang dagligt. Det har været sammenligneligt effektivt på tværs af alle undergrupper, det er blevet testet i, inklusive ikke-cirrose og/eller behandlingsnaive forsøgspersoner. (14, 15) Hovedpine, træthed og kvalme repræsenterer de mest almindelige bivirkninger med Zepatier.3,4 Andre lægemiddelrelaterede bivirkninger har inkluderet artralgi, søvnløshed, diarré, svimmelhed, pyreksi og asteni. (14, 15) Lægemiddelrelaterede alvorlige bivirkninger er ualmindelige, men omfatter allergiske reaktioner, mulige uønskede interaktioner med andre lægemidler eller forhøjede leverenzymer. I tidligere Zepatier-forsøg var størstedelen af ​​bivirkningerne reversible. Disse bivirkninger er sædvanligvis milde eller moderate hændelser.

Doseringen i vores undersøgelse (100/50 mg dagligt) er en almindeligt opnåelig dosis i klinisk praksis. Zepatier har vist sig at være sikker for personer med kronisk nyresygdom eller som er i hæmodialyse. Mindre end 1 % af Zepatier udskilles renalt. I Mercks C-SURFER, et fase 1 randomiseret, kontrolleret Zepatier-forsøg, tolererede forsøgspersoner med fremskreden nyresygdom stoffet godt i de nødvendige 12 uger uden dosisjusteringer. (16) Zepatier-forsøg har vist en succesrate på 94-100 %, der opnår HCV RNA-niveauer på <15 IE/ml efter 12 ugers behandling (SVR-12) blandt genotype 1 HCV-patienter. (14, 15) Dette er en prospektiv kohorte fase IV undersøgelse, der anvender multidisciplinær tilgang til behandling af hepatitis C hos hæmodialysepatienter. Hæmodialysecentre vil blive brugt til at levere al HCV-relateret pleje.

Undersøgelsen vil blive udført i de udvalgte kollaborative hæmodialysecentre i Philadelphia. Ud over standardbehandlingen (SOC) vil alle forsøgspersoner med CHC blive evalueret for HCV DAA-behandling: gennemgang af kliniske journaler, vurdering af graden af ​​leverfibrose ved hjælp af FibroScan, baseline HCV virologiske tests, HIV og HBV screening osv. Baseline- og opfølgende laboratorietests og FibroScan-billeddannelse vil blive udført på Einstein-laboratoriet eller et alternativt laboratorium, hvis patienten anmoder om det. Baseline klinisk evaluering og opfølgende fokuseret H/P vil blive udført af nefrologen på dialyseenheden. Studiekoordinatoren er en MATCH-D-navigator og er ansvarlig for at kompilere støttedokumenter for HCV DAA-behandlingsanmodning og faxe den til et udpeget faxnummer (for at efterligne faxning til betalere i den virkelige verden). Lokal specialapoteker (også en del af MATCH-D-gruppen) vil være ansvarlig for at give hepatitis C-behandlingsundervisning til godkendte patienter, sikre levering af DAA-terapi og monitorering for eventuelle lægemiddelrelaterede bivirkninger.

MATCH-D-gruppen vil bestå af en studiekoordinator, undersøgelsesforskere, nefrolog, specialapoteker og dialyseenhed. Gruppen mødes ugentligt for at gennemgå sager og give anbefalinger om diagnose, DAA-udvælgelse og hjælpe med HCV-behandling. Denne undersøgelse vil blive opdelt i 3 faser.

1. Træning af studieteam, dialysecenter klinisk personale (kvartalsvis genopfriskning)
2. Identifikation af hepatitis C-patient og evaluering til behandling
3. Behandling og opfølgning Fase 1: Træning af undersøgelsesteam og dialysecenter klinisk personaleuddannelse Alle samarbejdskoordinatorer for hæmodialysecentre og undersøgelsesteamet vil blive uddannet til HCV-screening, oparbejdning, behandling og undersøgelsesprotokol i den første måned af undersøgelsen. Der vil være genopfriskningskursus hver 3. måned.

Fase 2: Identifikation af hepatitis C-patient og evaluering til behandling

1. Patientscreening a. Hver dialysepatient vil blive tilbudt HCV-screening hver 6. måned som standardbehandling.

   b. HCV Ab med refleks HCV viral belastning vil blive bestilt.

2. Patientidentifikation

   1. Patienter vil blive vurderet for positivt HCV Ab og påviselig viral belastning.
   2. Nephrologist vil underrette patienten med resultaterne.
   3. Nefrolog vil få patienten til at udfylde og underskrive HIPAA-formularen.
   4. Nephrologist vil e-maile patientoplysninger til undersøgelsens koordinator.
   5. Studiekoordinator forventes at føre sammensat journal (inklusive ovenstående resultater) af alle identificerede patienter indtil indskrivning. Denne rekord vil blive brugt på det tværfaglige møde.
   6. Informeret samtykke indhentes af studiekoordinatoren.
   7. Grundlæggende demografiske oplysninger vil blive indsamlet.

3. Patientvurdering til behandling

   1. Fuldstændig blodprøve og FibroScan-billeddannelse vil blive udført på Einstein-laboratorium eller et alternativt laboratorium, hvis patienten anmoder om det.
   2. Studiekoordinator forventes at sikre, at patienterne har fuldført alle tests.
   3. Studiekoordinator vil sikre, at alle patienter testes for FibroScan-billeddannelse ved hjælp af det bærbare FibroScan® 530 Compact-system. .

Dette forsøg vil inkludere ca. 71 kompenserede cirrhotiske og ikke-cirrhotiske, genotype 1 og 4, HCV-patienter, som i øjeblikket er i hæmodialyse. Ikke-invasiv test vil blive brugt til at bestemme tilstedeværelse eller fravær af skrumpelever. Alle udelukkede CHC-patienter vil modtage standardbehandling. Patienter, der har dekompenseret skrumpelever eller hepatom vil blive henvist til hepatologisk klinik og modtage pleje af leverlægen.

Studiebesøg Der vil være 4 studiebesøg i vores studie. Forsøgspersoner kan blive bedt om at komme tidligt før dialysesession for at få fysisk undersøgelse eller fibroscanning.

Screening og informeret samtykke

I løbet af screeningsperioden vil følgende procedurer og aktiviteter blive udført på hæmodialysecenteret, efter at det informerede samtykke er underskrevet:

• Gennemgå sygehistorie og fysisk undersøgelse
• Gennemgå medicinlisten

• Gennemgå laboratoriedata Grundlinjeundersøgelse • De første laboratorietest vil blive udført i Einstein-laboratoriet eller et alternativt laboratorium, hvis patienten anmoder om det, og omfatter: • CBC, CMP, PT/INR • HCV PCR Viral belastning

  • HCV PCR genotype
  • HCV NS5A RAV-test
  • HBV-screening: HBsAg, HBcAb
  • HIV 1/2 Ab screening
  • FibroScan

  • Kvinder i den fødedygtige alder vil have en graviditetstest ved screeningsbesøget. Fase 3: Behandling og opfølgning 1. Behandling a. MATCH-D-gruppen vil gennemgå og diskutere identificerede CHC-patienter og bestemme dem, der er passende til DAA-terapi gennem dialysecentret, og dem, der kræver henvisning til levercentret baseret på oparbejdning (f.eks. dekompenseret skrumpelever).

    jeg. Patienter, der er egnede til behandling på et dialysecenter, og som er indforståede med behandling, vil blive optaget i undersøgelsen.

    b. Møde afholdes ugentligt c. Studiekoordinator vil underrette nefrologen, som så patienten, via e-mail om mødebeslutningen. Efterfølgende skal nefrologen underrette patienten om beslutningen og a) henvise til hepatologi, hvis det er nødvendigt, eller b) forklare behovet for behandling.

    d. recept sammen med relevant information (f.eks. laboratorieresultater, fibrosestadium osv.) vil blive udarbejdet og sendt til det lokale specialapotek af studiekoordinatoren for alle tilmeldte patienter.

    e. Specialapoteket vil:

    1. Give undervisning til patienter om ordineret behandling.
    2. Identificer potentielle lægemiddelinteraktioner og underret teamet.
    3. Overvåge levering af medicin. Giv påmindelser om genopfyldning til patienter eller dialysecenterpersonale.
    4. Overvåg overholdelse af medicin.
    5. Hold en "database", der er tilgængelig for studiekoordinator og MATCH-D-studiegruppe. Specialfarmaci vil være det forsøgsapotek, som har ekspertise i HCV-behandling.

Startbehandling med Zepatier Alle forsøgspersoner vil blive forsynet med en 28-dages forsyning af undersøgelseslægemidlet og instrueret i at påbegynde behandlingen, når alle tests er udført. Studiekoordinatoren vil ringe til patienten for at sikre, at behandlingen er begyndt for HCV med Zepatier.

Som med enhver videnskabelig protokol vil sikkerheden blive overvejet før behandling af patienterne. MATCH-D-teamet vil evaluere patientens generelle tilstand og foretage en vurdering af, om det er sikkert at påbegynde behandling.

Zepatier i 12 uger eller 16 uger ± Ribavirin vil blive brugt til at behandle HCV genotype 1, 4 hos vores patienter og vil blive leveret af Merck & Co.Inc.

Statistiske metoder Dataene vil blive indsamlet ved hjælp af et Excel-regneark og analyseret med Stata 14.0 (Statacorp., College Town, TX). Beskrivende statistik vil blive brugt til at opsummere de demografiske karakteristika. Screeningshastigheder, behandlingsrater og behandlingsforsinkelse (tid fra detektion til behandlingsindsendelse) vil blive beregnet. Kategoriske variabler vil blive sammenlignet ved hjælp af chi square eller fischers eksakte test, mens kontinuerte variabler vil blive sammenlignet med elevens t-test. SVR-satser vil også blive sammenlignet med historiske kontroller. P-værdi på mindre end 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant.

Strøm/prøvestørrelse:

Power på 0,8 med en p-værdi på 0,05 blev brugt a priori til prøvestørrelsesberegning. Som det blev vist i C-SURFER-forsøg for nylig, blev SVR på 99 % opnået hos patienter med kronisk nyresygdom, inklusive dem i dialyse. Ved at acceptere en non-inferioritetsmargin på 5% og tilsvarende forventet SVR i vores kohorte, blev prøvestørrelsen beregnet til at være 71 patienter.

Potentielle fordele Forsøgspersonerne vil få kliniske fordele, da HCV-behandlingen kan forhindre skrumpelever og hepatocellulært karcinom i fremtiden. Denne undersøgelse har også potentiale til at fremskynde behandlingsevalueringen, og forsøgspersonerne kan få behandlingen hurtigere.