Prospektywne badanie kohortowe mające na celu poprawę opieki nad HCV u pacjentów dializowanych (MATCH-D)

Niniejsze badanie jest prowadzone w celu oceny rzeczywistej skuteczności terapii HCV DAA u pacjentów hemodializowanych z PZW C, gdy leczenie DAA jest zarządzane i monitorowane przez nefrologa ośrodka hemodializ.

Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) zaraża około 185 milionów osób na całym świecie (1) i od 3,4 do 4,4 miliona ludzi w Stanach Zjednoczonych. (2) Około 80% pacjentów z ostrym zakażeniem HCV przechodzi w stan przewlekły, z czego u 20% rozwija się marskość wątroby w ciągu 25 lat, a u 25% pacjentów z marskością rozwija się rak wątrobowokomórkowy i/lub niewyrównana choroba wątroby.(3) Wirus zapalenia wątroby typu C jest główną przyczyną przeszczepów wątroby w Stanach Zjednoczonych.(4) Znanych jest 6 genotypów wirusa HCV. Najczęstsze genotypy w Stanach Zjednoczonych to genotyp 1 (podtypy 1a i 1b), 2 i 3, które razem stanowią 97% wszystkich infekcji.(5) Od czasu odkrycia wirusa HCV w 1989 r. (6) strategie leczenia zakażenia uległy dramatycznej ewolucji. Wyleczenie definiuje się jako trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) i polega na niewykrywalnym poziomie HCV RNA w osoczu po 12 lub 24 tygodniach od zakończenia terapii.(7) Leczenie HCV szybko ewoluowało i doprowadziło do poprawy wskaźników SVR.

Chociaż te wysoce skuteczne terapie zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) zrewolucjonizowały leczenie, tylko nieliczni pacjenci są w stanie otrzymać leczenie.(8) Bariery pojawiające się na wielu poziomach, od diagnozy do skierowania do specjalisty, które nadal należy pokonać, aby przejść do eradykacji choroby.(9) U pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (PChN) częstość występowania zakażenia HCV jest wyższa niż w populacji ogólnej. Badanie w kierunku HCV u pacjentów hemodializowanych należy powtarzać co 6 miesięcy(10). Krajowe badanie dotyczące chorób związanych z dializami zostało opublikowane w 2002 r. i przedstawia statystyki zakażeń ze stacji dializ w całym kraju.(11) Ogólna szacunkowa częstość występowania przeciwciał HCV w tym badaniu wyniosła 7,8%.

Ponadto pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mają ograniczone możliwości terapeutyczne. Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) niedawno zatwierdziła Elbasvir/Grazopevir do leczenia infekcji genotypem 1 i 4 u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, w tym pacjentów poddawanych hemodializie.

W naszej instytucji Multidyscyplinarne podejście do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (MATCH) to program, który został po raz pierwszy wdrożony w celu zwiększenia badań przesiewowych, diagnostyki i leczenia HCV poprzez aktywne włączenie świadczeniodawców podstawowej opieki zdrowotnej (PCP) na każdym etapie leczenia HCV proces. Po wdrożeniu MATCH wczesne dane wskazują na wyraźny wzrost badań przesiewowych w kohortach wysokiego ryzyka i wyżu demograficznego, a także na bezpieczne i skuteczne leczenie przypadków HCV u głównego świadczeniodawcy. Inicjatywa wykazała, że ​​aktywny udział PCP w opiece nad HCV zmniejszył opóźnienie leczenia o 71% w porównaniu z tradycyjną opieką polegającą na kierowaniu przypadków HCV do opieki specjalistycznej (gastroenterologii lub hepatologii) przy zachowaniu podobnej SVR. (13) Zamierzamy rozszerzyć program na rzecz poprawy jakości opieki nad pacjentami HCV w stacji dializ. Proponujemy aktywne zaangażowanie personelu kliniki dializ, w tym nefrologa, w celu zwiększenia wskaźnika badań przesiewowych w kierunku HCV, promowania terminowej diagnostyki i leczenia PWZW u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek.

Uzasadnienie badania – Przeprowadzimy badanie IV fazy w celu udowodnienia rzeczywistej skuteczności preparatu Zepatier w skutecznym leczeniu PWZW u pacjentów poddawanych przewlekłej hemodializie w ośrodkach hemodializy, przy podawaniu pod nadzorem nefrologa. Badanie zostanie przeprowadzone w wybranych współpracujących ośrodkach hemodializ.

W tym badaniu będzie podawany Zepatier w ramach otwartej próby Zepatier (grazoprewir 100 mg i elbaswir 50 mg).(14, 15) Zepatier to tabletka złożona o ustalonej dawce bez rybawiryny. GZR jest inhibitorem HCV NS3/4a, podczas gdy EBR jest inhibitorem HCV NS5A. Zarówno grazoprewir, jak i elbaswir są bezpośrednio działającymi lekami przeciwwirusowymi, które razem tworzą skuteczną terapię HCV i zmniejszają prawdopodobieństwo i skutki długotrwałych powikłań związanych z wątrobą HCV.

Zepatier był oceniany na całym świecie w wielu badaniach fazy I, II i III dotyczących leczenia HCV. (14, 15) Przeprowadzono randomizowane, kontrolowane placebo badania, które doprowadziły do ​​zatwierdzenia przez FDA preparatu Zepatier do leczenia HCV genotypu 1 i 4.

Od 1 lipca 2015 r. zróżnicowana populacja ponad 1000 pacjentów zakażonych wirusem WZW C była narażona na Zepatier w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną lub sofosbuwirem w badaniach fazy I/II/III. Zepatier był ogólnie dobrze tolerowany w dawkach 50-100 mg GZR i 50 mg EBR doustnie raz na dobę. Był porównywalnie skuteczny we wszystkich podgrupach, w których był testowany, w tym u osób bez marskości wątroby i/lub wcześniej nieleczonych. (14, 15) Bóle głowy, zmęczenie i nudności to najczęstsze działania niepożądane leku Zepatier.3,4 Inne zdarzenia niepożądane związane z lekiem obejmowały bóle stawów, bezsenność, biegunkę, zawroty głowy, gorączkę i osłabienie. (14, 15) Poważne zdarzenia niepożądane związane z lekami są rzadkie, ale obejmują reakcje alergiczne, możliwe niepożądane interakcje z innymi lekami lub podwyższoną aktywność enzymów wątrobowych. W poprzednich badaniach Zepatier większość działań niepożądanych była odwracalna. Te działania niepożądane są zwykle zdarzeniami łagodnymi lub umiarkowanymi.

Dawka w naszym badaniu (100/50 mg dziennie) jest powszechnie osiągalną dawką w praktyce klinicznej. Wykazano, że Zepatier jest bezpieczny dla osób z przewlekłą chorobą nerek lub poddawanych hemodializie. Mniej niż 1% leku Zepatier jest wydalane przez nerki. W C-SURFER firmy Merck, randomizowanym, kontrolowanym badaniu fazy 1 Zepatier, osoby z zaawansowaną chorobą nerek dobrze tolerowały lek przez wymagane 12 tygodni bez dostosowania dawki. (16) Badania Zepatier wykazały 94-100% skuteczność osiągania poziomów RNA HCV <15 IU/ml po 12 tygodniach leczenia (SVR-12) wśród pacjentów z genotypem 1 HCV. (14, 15) Jest to prospektywne kohortowe badanie IV fazy, w którym zastosowano multidyscyplinarne podejście do leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C u pacjentów hemodializowanych. Centra hemodializy będą wykorzystywane do świadczenia całej opieki związanej z HCV.

Badanie zostanie przeprowadzone w wybranych współpracujących ośrodkach hemodializy w Filadelfii. Oprócz standardu opieki (SOC), wszyscy pacjenci z PZWZWZ zostaną poddani ocenie pod kątem terapii HCV DAA: przegląd dokumentacji klinicznej, ocena stopnia zwłóknienia wątroby za pomocą FibroScan, wyjściowe testy wirusologiczne HCV, badania przesiewowe w kierunku HIV i HBV itp. Wyjściowe i kontrolne testy laboratoryjne oraz obrazowanie FibroScan zostaną wykonane w laboratorium Einsteina lub innym laboratorium, jeśli pacjent tego zażąda. Wyjściowa ocena kliniczna i kontynuacja H/P zostaną przeprowadzone przez nefrologa na oddziale dializ. Koordynator badania jest nawigatorem MATCH-D i jest odpowiedzialny za kompilację dokumentów potwierdzających wniosek o leczenie HCV DAA i faksowanie ich na wyznaczony numer faksu (w celu naśladowania wysyłania faksów do płatników w rzeczywistym scenariuszu). Farmaceuta z lokalnej apteki specjalistycznej (również członek grupy MATCH-D) będzie odpowiedzialny za edukację zatwierdzonych pacjentów w zakresie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C, zapewnienie terapii DAA i monitorowanie wszelkich działań niepożądanych związanych z lekami.

Grupa MATCH-D będzie składać się z koordynatora badania, badaczy, nefrologa, farmaceuty specjalistycznego i oddziału dializ. Grupa będzie spotykać się co tydzień w celu przeglądu przypadków i przedstawienia zaleceń dotyczących diagnozy, wyboru DAA i pomocy w leczeniu HCV. Badanie zostanie podzielone na 3 fazy.

1. Szkolenie zespołu badawczego, personel kliniczny stacji dializ (co kwartał)
2. Identyfikacja pacjenta z wirusowym zapaleniem wątroby typu C i ocena do leczenia
3. Leczenie i obserwacja Faza 1: Szkolenie zespołu badawczego i edukacji personelu klinicznego stacji dializ Wszyscy koordynatorzy współpracujących stacji hemodializy i zespół badawczy zostaną przeszkoleni w zakresie badań przesiewowych HCV, obróbki, leczenia i protokołu badania w pierwszym miesiącu badania. Co 3 miesiące odbywać się będzie kurs odświeżający.

Faza 2: Identyfikacja pacjenta z wirusowym zapaleniem wątroby typu C i ocena możliwości leczenia

1. Badanie przesiewowe pacjenta a. Każdemu dializowanemu pacjentowi zostanie zaproponowane badanie przesiewowe w kierunku HCV co 6 miesięcy w ramach standardowej opieki.

   B. HCV Ab z odruchowym wiremią HCV zostanie zlecone.

2. Identyfikacja pacjenta

   1. Pacjenci będą oceniani pod kątem pozytywnego HCV Ab i wykrywalnego miana wirusa.
   2. Nefrolog poinformuje pacjenta o wynikach.
   3. Nefrolog poprosi pacjenta o wypełnienie i podpisanie formularza HIPAA.
   4. Nefrolog prześle informacje o pacjencie e-mailem do koordynatora badania.
   5. Oczekuje się, że koordynator badania będzie przechowywać zbiorczy zapis (w tym powyższe wyniki) wszystkich zidentyfikowanych pacjentów do momentu włączenia do badania. Zapis ten zostanie wykorzystany podczas Spotkania Multidyscyplinarnego.
   6. Koordynator badania uzyska świadomą zgodę.
   7. Zostaną zebrane podstawowe informacje demograficzne.

3. Ocena pacjenta do leczenia

   1. Pełne badanie krwi i obrazowanie FibroScan zostaną przeprowadzone w laboratorium Einsteina lub innym laboratorium na życzenie pacjenta.
   2. Oczekuje się, że koordynator badania dopilnuje, aby pacjenci wykonali wszystkie badania.
   3. Koordynator badania zapewni, że wszyscy pacjenci zostaną przebadani pod kątem obrazowania FibroScan przy użyciu przenośnego systemu FibroScan® 530 Compact. .

Do tego badania zostanie włączonych około 71 pacjentów z wyrównaną marskością wątroby i bez marskości wątroby, genotypu 1 i 4, HCV, którzy są obecnie poddawani hemodializie. Nieinwazyjny test zostanie użyty do określenia obecności lub braku marskości wątroby. Wszyscy wykluczeni pacjenci z PWZW otrzymają standardową opiekę. Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby lub wątrobiakiem będą kierowani do poradni hepatologicznej i objęci opieką hepatologa.

Wizyty studyjne W naszym ośrodku odbędą się 4 wizyty studyjne. Pacjenci mogą zostać poproszeni o wcześniejsze przyjście przed sesją dializy w celu wykonania badania fizykalnego lub fibroscanu.

Badanie przesiewowe i świadoma zgoda

W okresie badań przesiewowych w stacji hemodializ wykonywane będą następujące procedury i czynności po podpisaniu świadomej zgody:

• Przejrzyj historię medyczną i badanie fizykalne
• Przejrzyj listę leków

• Przejrzyj dane laboratoryjne Badanie podstawowe • Pierwsze testy laboratoryjne zostaną wykonane w laboratorium Einsteina lub laboratorium alternatywnym na życzenie pacjenta i obejmują: • CBC, CMP, PT/INR • HCV PCR Miano wirusa

  • Genotyp PCR HCV
  • Test HCV NS5A RAV
  • Badania przesiewowe w kierunku HBV: HBsAg, HBcAb
  • Badanie przesiewowe w kierunku HIV 1/2 Ab
  • FibroScan

  • Kobiety w wieku rozrodczym zostaną poddane testowi ciążowemu podczas wizyty przesiewowej. Faza 3: Leczenie i obserwacja 1. Leczenie Grupa MATCH-D dokona przeglądu i omówi zidentyfikowanych pacjentów z PWZW C i określi tych, którzy kwalifikują się do terapii DAA za pośrednictwem stacji dializ oraz tych, którzy wymagają skierowania do Centrum Wątroby na podstawie badań (np. niewyrównana marskość).

    I. Pacjenci kwalifikujący się do leczenia w centrum dializ i wyrażający zgodę na leczenie zostaną włączeni do badania.

    B. Spotkanie odbywać się co tydzień c. Koordynator badania poinformuje drogą mailową nefrologa, który badał pacjenta, o decyzji spotkania. Następnie nefrolog powinien powiadomić pacjenta o podjętej decyzji i a) w razie potrzeby skierować na hepatologa lub b) wyjaśnić potrzebę leczenia.

    D. Recepta wraz z odpowiednimi informacjami (np. wyniki laboratoryjne, stopień zwłóknienia itp.) zostaną opracowane i przesłane do lokalnej apteki specjalistycznej przez koordynatora badania dla wszystkich włączonych pacjentów.

    mi. Apteka specjalistyczna będzie:

    1. Edukuj pacjentów na temat przepisanego leczenia.
    2. Zidentyfikuj potencjalne interakcje leków i powiadom zespół.
    3. Nadzór nad dostawą leków. Wysyłaj przypomnienia o uzupełnianiu dla pacjentów lub personelu stacji dializ.
    4. Monitoruj przestrzeganie zaleceń lekarskich.
    5. Prowadź „bazę danych”, która jest dostępna dla koordynatora badania i grupy badawczej MATCH-D. Apteka specjalistyczna będzie apteką eksperymentalną, która ma doświadczenie w opiece nad HCV.

Rozpoczęcie leczenia preparatem Zepatier Wszyscy uczestnicy otrzymają 28-dniowy zapas badanego leku i zostaną poinstruowani, aby rozpocząć leczenie po wykonaniu wszystkich testów. Koordynator badania zadzwoni do pacjenta, aby upewnić się, że rozpoczęto leczenie HCV preparatem Zepatier.

Jak w przypadku każdego protokołu naukowego, przed rozpoczęciem leczenia pacjentów rozważymy bezpieczeństwo. Zespół MATCH-D oceni ogólny stan pacjenta i podejmie decyzję, czy rozpoczęcie leczenia jest bezpieczne.

Zepatier na 12 tygodni lub 16 tygodni ± Rybawiryna będzie stosowana w leczeniu HCV genotypu 1, 4 u naszych pacjentów i będzie dostarczana przez Merck & Co.Inc.

Metody statystyczne Dane zostaną zebrane przy użyciu arkusza kalkulacyjnego Excel i przeanalizowane za pomocą Stata 14.0 (Statacorp., College Town, TX). Do podsumowania cech demograficznych zostaną wykorzystane statystyki opisowe. Zostaną obliczone wskaźniki przesiewowe, wskaźniki leczenia i opóźnienie leczenia (czas od wykrycia do poddania się leczeniu). Zmienne kategorialne zostaną porównane za pomocą chi-kwadrat lub testu dokładnego Fischera, natomiast zmienne ciągłe zostaną porównane za pomocą testu t-Studenta. Wskaźniki SVR zostaną również porównane z historycznymi kontrolami. Wartość P mniejsza niż 0,05 zostanie uznana za istotną statystycznie.

Wielkość mocy/próbki:

Moc 0,8 z wartością p 0,05 zastosowano a priori do obliczenia wielkości próby. Jak wykazano w niedawno przeprowadzonym badaniu C-SURFER, u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, w tym dializowanych, uzyskano SVR na poziomie 99%. Przyjmując margines równoważności wynoszący 5% i podobną oczekiwaną SVR w naszej kohorcie, wielkość próby obliczono na 71 pacjentów.

Potencjalne korzyści Pacjenci odniosą korzyści kliniczne, ponieważ leczenie HCV może zapobiegać marskości wątroby i rakowi wątrobowokomórkowemu w przyszłości. To badanie może również przyspieszyć ocenę leczenia, a pacjenci mogą szybciej otrzymać leczenie.