Prospektivní kohortová studie ke zlepšení péče o HCV u dialyzovaných pacientů (MATCH-D)

Tato studie se provádí za účelem vyhodnocení skutečné účinnosti terapie HCV DAA u pacientů na hemodialýze CHC, když léčbu DAA řídí a monitoruje nefrolog hemodialyzačního střediska.

Virus hepatitidy C (HCV) infikuje odhadem 185 milionů jedinců na celém světě (1) a 3,4 až 4,4 milionů lidí ve Spojených státech.(2) Přibližně 80 % akutně infikovaných pacientů s HCV progreduje do chronické infekce, u 20 % z nich se do 25 let rozvine cirhóza, u 25 % pacientů s cirhózou se vyvine hepatocelulární karcinom a/nebo dekompenzované onemocnění jater.(3) Virus hepatitidy C je primární příčinou transplantace jater ve Spojených státech.(4) Je známo 6 genotypů HCV. Nejběžnější genotypy ve Spojených státech jsou genotyp 1 (podtypy 1a a 1b), 2 a 3, které dohromady tvoří 97 % všech infekcí.(5) Od objevení HCV v roce 1989 (6) se strategie k léčbě infekce dramaticky vyvinuly. Vyléčení je definováno jako trvalá virologická odpověď (SVR) a sestává z nedetekovatelných hladin plazmatické HCV RNA 12 nebo 24 týdnů po ukončení terapie.(7) Léčba HCV se rychle vyvíjela a vedla ke zlepšení míry SVR.

Ačkoli tyto vysoce účinné terapie infekce virem hepatitidy C (HCV) způsobily revoluci v léčbě, pouze několik pacientů je schopno podstoupit léčbu.(8) Bariéry vznikající na mnoha úrovních, od diagnózy až po doporučení specialisty, které je stále třeba překonat, abychom se posunuli směrem k eradikaci onemocnění.(9) U pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD) je prevalence infekce HCV vyšší než v běžné populaci. Testování HCV u hemodialyzovaných pacientů by se mělo opakovat každých 6 měsíců.(10) Národní studie o onemocněních spojených s dialýzou byla publikována v roce 2002 a představuje statistiku infekcí z dialyzačního střediska v celé zemi.(11) Celková odhadovaná prevalence protilátek proti HCV v této studii byla 7,8 %.

Pacienti s poruchou funkce ledvin mají navíc omezené terapeutické možnosti. Americký úřad pro potraviny a léčiva (FDA) nedávno schválil přípravek Elbasvir/Grazopevir pro léčbu infekce genotypu 1 a 4 u pacientů s chronickým onemocněním ledvin, včetně pacientů na hemodialýze.

V naší instituci je Multidisciplinární přístup k léčbě chronické hepatitidy C (MATCH) programem, který byl poprvé implementován s cílem zvýšit screening, diagnostiku a léčbu HCV aktivním zapojením poskytovatelů primární péče (PCP) do každého kroku péče o HCV. proces. Po implementaci MATCH časná data naznačují výrazný nárůst screeningových vysoce rizikových a baby-boomerových kohort, jakož i bezpečnou a účinnou léčbu případů HCV u primárního poskytovatele. Iniciativa prokázala, že aktivní účast PCP v péči o HCV snížila zpoždění léčby o 71 % ve srovnání s tradiční péčí o odesílání případů HCV do specializované péče (gastroenterologie nebo hepatologie) při zachování podobné SVR. (13) Máme v úmyslu rozšířit program ke zkvalitnění péče o HCV pacienty v dialyzačním středisku. Navrhujeme aktivní zapojení dialyzačního klinického personálu, včetně nefrologa, s cílem zvýšit frekvenci screeningu HCV, podpořit včasnou diagnostiku a léčbu CHC u pacientů s terminálním onemocněním ledvin.

Odůvodnění studie – Provedeme studii fáze IV, abychom prokázali skutečnou účinnost Zepatier v úspěšné léčbě CHC u pacientů na chronické hemodialýze v hemodialyzačních střediscích při podávání pod dohledem nefrologa. Studie bude provedena ve vybraných kolaborativních hemodialyzačních střediscích.

V této studii bude podáván Zepatier Open-label Zepatier (grazoprevir 100 mg a elbasvir 50 mg).(14, 15) Zepatier je kombinovaná tableta s fixní dávkou bez ribavirinu. GZR je inhibitor HCV NS3/4a, zatímco EBR je inhibitor HCV NS5A. Grazoprevir i elbasvir jsou přímo působící antivirotika, která společně tvoří účinnou terapii HCV a snižují pravděpodobnost a účinky dlouhodobých jaterních komplikací HCV.

Zepatier byl celosvětově hodnocen v několika studiích fáze I, II a III k léčbě HCV. (14, 15) Byly provedeny randomizované, placebem kontrolované studie, které vedly ke schválení FDA pro Zepatier jako léčbu pro genotyp 1 a 4 HCV.

Od 1. července 2015 byla rozmanitá populace více než 1000 pacientů s HCV vystavena přípravku Zepatier buď jako samostatné látce, nebo v kombinaci s ribavirinem nebo sofosbuvirem ve studiích fáze I/II/III. Zepatier byl obecně dobře snášen v dávkách 50-100 mg GZR a 50 mg EBR perorálně jednou denně. Byl srovnatelně účinný ve všech podskupinách, ve kterých byl testován, včetně necirhotických a/nebo dosud neléčených subjektů. (14, 15) Bolesti hlavy, únava a nevolnost představují nejčastější nežádoucí účinky přípravku Zepatier.3,4 Další nežádoucí účinky související s lékem zahrnovaly artralgii, nespavost, průjem, závratě, pyrexii a astenii. (14, 15) Závažné nežádoucí účinky související s léky nejsou časté, ale zahrnují alergické reakce, možné nežádoucí interakce s jinými léky nebo zvýšené jaterní enzymy. V minulých studiích Zepatier byla většina nežádoucích účinků reverzibilní. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle mírné nebo středně závažné.

Dávkování v naší studii (100/50 mg denně) je běžně dosažitelnou dávkou v klinické praxi. Ukázalo se, že Zepatier je bezpečný pro subjekty s chronickým onemocněním ledvin nebo pro hemodialýzu. Méně než 1 % přípravku Zepatier se vylučuje ledvinami. V C-SURFER společnosti Merck, randomizované, kontrolované studii Zepatier fáze 1, subjekty s pokročilým onemocněním ledvin snášely lék dobře po dobu požadovaných 12 týdnů bez úpravy dávky. (16) Studie Zepatier prokázaly 94-100% úspěšnost dosažení hladin HCV RNA <15 IU/ml po 12 týdnech léčby (SVR-12) u pacientů s HCV genotypu 1. (14, 15) Jedná se o prospektivní kohortní studii fáze IV využívající multidisciplinární přístup k léčbě hepatitidy C u hemodialyzovaných pacientů. K poskytování veškeré péče související s HCV budou využívána hemodialyzační střediska.

Studie bude provedena ve vybraných kolaborativních hemodialyzačních střediscích ve Filadelfii. Kromě standardní péče (SOC) budou všechny subjekty s CHC hodnoceny pro terapii HCV DAA: revize klinických záznamů, posouzení stupně jaterní fibrózy pomocí FibroScan, výchozí virologické testy HCV, screening HIV a HBV atd. Základní a následné laboratorní testy a zobrazení FibroScan budou provedeny v Einsteinově laboratoři nebo v alternativní laboratoři, pokud o to pacient požádá. Základní klinické hodnocení a sledování zaměřené na H/P provede nefrolog na dialyzační jednotce. Koordinátor studie je navigátor MATCH-D a je odpovědný za sestavení podpůrných dokumentů pro žádost o léčbu HCV DAA a její odfaxování na určené faxové číslo (aby bylo možné napodobit faxování plátcům ve scénáři reálného světa). Místní specializovaný lékárník (také součást skupiny MATCH-D) bude odpovědný za poskytování edukace o léčbě hepatitidy C schváleným pacientům, zajistí dodávku terapie DAA a sledování jakýchkoli nežádoucích účinků souvisejících s léky.

Skupina MATCH-D se bude skládat z koordinátora studie, výzkumných pracovníků studie, nefrologa, specializovaného lékárníka a dialyzační jednotky. Skupina se bude scházet každý týden, aby přezkoumala případy a poskytla doporučení ohledně diagnózy, výběru DAA a pomohla s léčbou HCV Tato studie bude rozdělena do 3 fází.

1. Školící studijní tým, klinický personál dialyzačního střediska (čtvrtletní aktualizace)
2. Identifikace pacienta s hepatitidou C a hodnocení léčby
3. Léčba a sledování Fáze 1: Školení studijního týmu a vzdělávání klinického personálu dialyzačního střediska Všichni koordinátori spolupracujících hemodialyzačních středisek a studijní tým budou v prvním měsíci studie vyškoleni pro screening HCV, zpracování, léčbu a protokol studie. Každé 3 měsíce se bude konat opakovací kurz.

Fáze 2: Identifikace pacienta s hepatitidou C a vyhodnocení léčby

1. Screening pacientů a. Každému dialyzovanému pacientovi bude v rámci standardní péče nabídnut screening HCV každých 6 měsíců.

   b. Bude objednána HCV Ab s reflexní virovou zátěží HCV.

2. Identifikace pacienta

   1. Pacienti budou hodnoceni na pozitivní HCV Ab a detekovatelnou virovou zátěž.
   2. Nefrolog oznámí pacientovi výsledky.
   3. Nefrolog nechá pacienta vyplnit a podepsat formulář HIPAA.
   4. Nefrolog zašle e-mailem informace o pacientovi koordinátorovi studie.
   5. Očekává se, že koordinátor studie bude uchovávat složené záznamy (včetně výše uvedených výsledků) o všech identifikovaných pacientech až do zařazení. Tento záznam bude použit na multidisciplinárním setkání.
   6. Informovaný souhlas získá koordinátor studie.
   7. Budou shromažďovány základní demografické informace.

3. Hodnocení pacienta pro léčbu

   1. Kompletní krevní test a zobrazení FibroScan budou provedeny v Einsteinově laboratoři nebo v alternativní laboratoři, pokud o to pacient požádá.
   2. Od koordinátora studie se očekává, že zajistí, aby pacienti dokončili všechna vyšetření.
   3. Koordinátor studie zajistí, aby byli všichni pacienti testováni na zobrazování pomocí FibroScan pomocí přenosného systému FibroScan® 530 Compact. .

Do této studie bude zařazeno přibližně 71 kompenzovaných cirhotických a necirhotických pacientů s HCV genotypu 1 a 4, kteří jsou v současné době na hemodialýze. K určení přítomnosti nebo nepřítomnosti cirhózy bude použit neinvazivní test. Všem vyloučeným pacientům s CHC bude poskytnuta standardní péče. Pacienti s dekompenzovanou cirhózou nebo hepatomem budou odesláni do hepatologické ambulance a dostanou péči hepatologa.

Studijní návštěvy V naší studii se uskuteční 4 studijní návštěvy. Subjekty mohou být požádány, aby se dostavily brzy před dialýzou na fyzické vyšetření nebo Fibroscan.

Screening a informovaný souhlas

Během screeningového období budou na hemodialyzačním středisku po podepsání informovaného souhlasu prováděny následující postupy a činnosti:

• Zkontrolujte anamnézu a fyzikální vyšetření
• Zkontrolujte seznam léků

• Zkontrolujte laboratorní data Základní studie • První laboratorní testy budou provedeny v Einsteinově laboratoři nebo v alternativní laboratoři, pokud si to pacient vyžádá, a zahrnují: • CBC, CMP, PT/INR • HCV PCR Virová zátěž

  • HCV PCR genotyp
  • Testování HCV NS5A RAV
  • Screening HBV: HBsAg, HBcAb
  • HIV 1/2 Ab screening
  • FibroScan

  • Ženy ve fertilním věku budou mít při screeningové návštěvě těhotenský test. Fáze 3: Léčba a sledování 1. Léčba a. Skupina MATCH-D posoudí a prodiskutuje identifikované pacienty s CHC a určí ty, které jsou vhodné pro terapii DAA prostřednictvím dialyzačního střediska, a ty, kteří vyžadují doporučení do jaterního centra na základě vyšetření (např. dekompenzovaná cirhóza).

    i. Do studie budou zařazeni pacienti vhodní pro léčbu v dialyzačním středisku a vyhovující léčbě.

    b. Setkání se bude konat každý týden c. Koordinátor studie uvědomí nefrologa, který pacienta viděl, e-mailem o rozhodnutí schůzky. Následně by měl nefrolog informovat pacienta o svém rozhodnutí a a) v případě potřeby odeslat hepatologii nebo b) vysvětlit potřebu léčby.

    d. Předpis spolu s příslušnými informacemi (např. laboratorní výsledky, stadium fibrózy atd.) budou shromážděny a zaslány do místní specializované lékárny koordinátorem studie pro všechny zařazené pacienty.

    E. Speciální lékárna bude:

    1. Poskytněte pacientům edukaci o předepsané léčbě.
    2. Identifikujte potenciální lékové interakce a informujte tým.
    3. Dohlížet na dodávku léků. Poskytněte pacientům nebo personálu dialyzačního střediska připomínky k doplnění.
    4. Sledujte dodržování léků.
    5. Uchovávejte „databázi“, která je přístupná koordinátorovi studie a studijní skupině MATCH-D Speciální lékárna bude výzkumná lékárna, která má zkušenosti s péčí o HCV.

Zahájení léčby přípravkem Zepatier Všem subjektům bude poskytnuta 28denní zásoba studovaného léku a budou instruováni, aby zahájili léčbu, jakmile budou provedeny všechny testy. Koordinátor studie zavolá pacientovi, aby zajistil zahájení léčby HCV pomocí Zepatier.

Jako u každého vědeckého protokolu bude před léčbou pacientů zvážena bezpečnost. Tým MATCH-D zhodnotí celkový stav pacienta a posoudí, zda je zahájení léčby bezpečné.

Zepatier po dobu 12 týdnů nebo 16 týdnů ± Ribavirin bude používán k léčbě HCV genotypu 1, 4 u našich pacientů a bude dodáván společností Merck & Co.Inc.

Statistické metody Data budou shromážděna pomocí tabulky Excel a analyzována pomocí Stata 14.0 (Statacorp., College Town, TX). Pro shrnutí demografických charakteristik bude použita deskriptivní statistika. Vypočte se frekvence screeningu, frekvence léčby a zpoždění léčby (doba od detekce do podání léčby). Kategoriální proměnné budou porovnávány pomocí chi kvadrátu nebo Fischerova exaktního testu, zatímco spojité proměnné budou porovnány pomocí studentova t-testu. Míry SVR budou také porovnány s historickými kontrolami. Hodnota P menší než 0,05 bude považována za statisticky významnou.

Výkon/velikost vzorku:

Pro výpočet velikosti vzorku byla a priori použita síla 0,8 s p-hodnotou 0,05. Jak nedávno ukázala studie C-SURFER, u pacientů s chronickým onemocněním ledvin, včetně těch na dialýze, bylo dosaženo SVR 99 %. Při akceptování rozpětí non-inferiority 5 % a podobné očekávané SVR v naší kohortě byla velikost vzorku vypočtena na 71 pacientů.

Potenciální přínosy Subjekty získají klinické přínosy, protože léčba HCV může v budoucnu zabránit cirhóze a hepatocelulárnímu karcinomu. Tato studie má také potenciál urychlit hodnocení léčby a subjekty mohou léčbu získat rychleji.