Uno studio prospettico di coorte per migliorare la cura dell'HCV nei pazienti in dialisi (MATCH-D)

Questo studio è stato condotto per valutare l'efficacia nel mondo reale della terapia DAA per l'HCV nei pazienti in emodialisi con CHC quando il trattamento con DAA è gestito e monitorato dal nefrologo del centro di emodialisi.

Il virus dell'epatite C (HCV) infetta circa 185 milioni di individui in tutto il mondo (1) e da 3,4 milioni a 4,4 milioni di persone negli Stati Uniti.(2) Circa l'80% dei pazienti con infezione acuta da HCV progredisce verso l'infezione cronica, il 20% dei quali sviluppa cirrosi entro 25 anni, con il 25% dei pazienti con cirrosi che sviluppa carcinoma epatocellulare e/o malattia epatica scompensata.(3) Il virus dell'epatite C è la causa principale del trapianto di fegato negli Stati Uniti.(4) Esistono 6 genotipi noti di HCV. I genotipi più comuni negli Stati Uniti sono il genotipo 1 (sottotipi 1a e 1b), 2 e 3, che insieme costituiscono il 97% di tutte le infezioni.(5) Dalla scoperta dell'HCV nel 1989 (6) le strategie per curare l'infezione si sono notevolmente evolute. Una cura è definita come una risposta virologica sostenuta (SVR) e consiste in livelli non rilevabili di HCV RNA plasmatico 12 o 24 settimane dopo il completamento della terapia.(7) Il trattamento dell'HCV si è evoluto rapidamente e ha portato a tassi migliori di SVR.

Sebbene queste terapie altamente efficaci per l'infezione da virus dell'epatite C (HCV) abbiano rivoluzionato il trattamento, solo pochi pazienti sono in grado di ricevere cure.(8) Ostacoli che sorgono a più livelli, dalla diagnosi all'invio specialistico, che devono ancora essere superati per procedere verso l'eradicazione della malattia.(9) Nei pazienti con malattia renale cronica (CKD), la prevalenza dell'infezione da HCV è più alta che nella popolazione generale. Il test per l'HCV nei pazienti in emodialisi deve essere ripetuto ogni 6 mesi.(10) Lo studio nazionale sulle malattie associate alla dialisi è stato pubblicato nel 2002 e rappresenta le statistiche sulle infezioni dei centri di dialisi a livello nazionale.(11) La prevalenza complessiva stimata di anticorpi anti-HCV in questo studio era del 7,8%.

Inoltre, i pazienti con funzionalità renale compromessa hanno opzioni terapeutiche limitate. La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha recentemente approvato Elbasvir/Grazopevir per il trattamento dell'infezione da genotipo 1 e 4 nei pazienti con CKD, compresi quelli in emodialisi.

Presso la nostra istituzione, l'iniziativa Approccio multidisciplinare al trattamento dell'epatite cronica C (MATCH) è un programma che è stato inizialmente implementato per aumentare lo screening, la diagnosi e il trattamento dell'HCV incorporando attivamente i fornitori di cure primarie (PCP) in ogni fase della cura dell'HCV processi. A seguito dell'implementazione di MATCH, i primi dati indicano un marcato aumento dello screening delle coorti ad alto rischio e dei baby boomer, nonché un trattamento sicuro ed efficace dei casi di HCV presso il fornitore primario. L'iniziativa ha dimostrato che la partecipazione attiva dei PCP alla cura dell'HCV ha ridotto il ritardo del trattamento del 71% rispetto all'assistenza tradizionale di indirizzare i casi di HCV a cure specialistiche (gastroenterologia o epatologia) mantenendo una SVR simile. (13) Intendiamo espandere il programma per migliorare la qualità dell'assistenza ai pazienti con HCV nei centri di dialisi. Proponiamo il coinvolgimento attivo del personale clinico di dialisi, compreso il nefrologo, per aumentare il tasso di screening dell'HCV, promuovere la diagnosi tempestiva e il trattamento della CHC nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale.

Razionale dello studio- Eseguiremo uno studio di fase IV per dimostrare l'efficacia nel mondo reale di Zepatier nel trattamento efficace della CHC in pazienti in emodialisi cronica presso i centri di emodialisi, quando somministrato sotto la supervisione di un nefrologo. Lo studio sarà condotto nei centri di emodialisi collaborativi selezionati.

Zepatier Zepatier in aperto (grazoprevir 100 mg ed elbasvir 50 mg) sarà somministrato in questo studio.(14, 15) Zepatier è una compressa combinata a dose fissa senza ribavirina. GZR è un inibitore di HCV NS3/4a mentre EBR è un inibitore di HCV NS5A. Sia grazoprevir che elbasvir sono antivirali ad azione diretta, che insieme formano una terapia efficace per l'HCV e riducono la probabilità e gli effetti delle complicanze a lungo termine dell'HCV correlate al fegato.

Zepatier è stato valutato a livello globale in più studi di fase I, II e III per il trattamento dell'HCV. (14, 15) Sono stati condotti studi randomizzati, controllati con placebo, che hanno portato all'approvazione della FDA per Zepatier come trattamento per l'HCV di genotipo 1 e 4.

A partire dal 1° luglio 2015, una popolazione eterogenea di oltre 1000 pazienti affetti da HCV è stata esposta a Zepatier come agente singolo o in combinazione con ribavirina o sofosbuvir in studi di fase I/II/III. Zepatier è stato generalmente ben tollerato a dosi di 50-100 mg GZR e 50 mg EBR per via orale una volta al giorno. È stato comparabilmente efficace in tutti i sottogruppi in cui è stato testato, compresi i soggetti non cirrotici e/o naïve al trattamento. (14, 15) Mal di testa, affaticamento e nausea rappresentano le reazioni avverse al farmaco più comuni con Zepatier.3,4 Altri eventi avversi correlati al farmaco hanno incluso artralgia, insonnia, diarrea, vertigini, piressia e astenia. (14, 15) Gli eventi avversi gravi correlati al farmaco sono rari, ma includono reazioni allergiche, possibili interazioni avverse con altri farmaci o enzimi epatici elevati. Nei precedenti studi con Zepatier, la maggior parte degli eventi avversi era reversibile. Questi eventi avversi sono generalmente eventi lievi o moderati.

Il dosaggio nel nostro studio (100/50 mg al giorno) è una dose comunemente raggiungibile nella pratica clinica. Zepatier ha dimostrato di essere sicuro per i soggetti con malattia renale cronica o che sono in emodialisi. Meno dell'1% di Zepatier viene escreto per via renale. Nel C-SURFER di Merck, uno studio Zepatier randomizzato e controllato di fase 1, i soggetti con malattia renale avanzata hanno tollerato bene il farmaco per le 12 settimane richieste senza aggiustamenti della dose. (16) Gli studi Zepatier hanno dimostrato una percentuale di successo del 94-100% nel raggiungimento di livelli di RNA dell'HCV <15 UI/ml dopo 12 settimane di trattamento (SVR-12) tra i pazienti con HCV di genotipo 1. (14, 15) Questo è uno studio prospettico di fase IV di coorte che utilizza un approccio multidisciplinare per il trattamento dell'epatite C nei pazienti in emodialisi. I centri di emodialisi saranno utilizzati per fornire tutte le cure correlate all'HCV.

Lo studio sarà condotto nei centri di emodialisi collaborativi selezionati a Filadelfia. Oltre allo standard di cura (SOC), tutti i soggetti con CHC saranno valutati per la terapia HCV DAA: revisione delle cartelle cliniche, valutazione del grado di fibrosi epatica mediante FibroScan, test virologici HCV al basale, screening HIV e HBV, ecc. I test di laboratorio di riferimento e di follow-up e l'imaging FibroScan verranno eseguiti presso il laboratorio Einstein o un laboratorio alternativo se richiesto dal paziente. La valutazione clinica di base e l'H/P mirato al follow-up saranno eseguiti dal nefrologo presso l'unità di dialisi. Il coordinatore dello studio è un navigatore MATCH-D ed è responsabile della compilazione dei documenti giustificativi per la richiesta di trattamento DAA per l'HCV e del fax a un numero di fax designato (per imitare l'invio di fax ai pagatori nello scenario del mondo reale). Il farmacista farmaceutico specializzato locale (anch'esso parte del gruppo MATCH-D) sarà responsabile di fornire informazioni sul trattamento dell'epatite C ai pazienti approvati, garantire la somministrazione della terapia DAA e il monitoraggio di eventuali eventi avversi correlati al farmaco.

Il gruppo MATCH-D comprenderà un coordinatore dello studio, ricercatori dello studio, nefrologo, farmacista specializzato in farmacia e unità di dialisi. Il gruppo si incontrerà settimanalmente per esaminare i casi e fornire raccomandazioni sulla diagnosi, sulla selezione del DAA e sull'assistenza con il trattamento dell'HCV Questo studio sarà suddiviso in 3 fasi.

1. Team di studio di formazione, personale clinico del centro dialisi (Aggiornamento trimestrale)
2. Identificazione del paziente con epatite C e valutazione per il trattamento
3. Trattamento e follow-up Fase 1: Formazione del team di studio e formazione del personale clinico del centro di dialisi Tutti i coordinatori dei centri di emodialisi collaborativi e il team di studio saranno istruiti per lo screening dell'HCV, il work-up, il trattamento e il protocollo di studio nel primo mese di studio. Ci sarà un corso di aggiornamento ogni 3 mesi.

Fase 2: identificazione del paziente affetto da epatite C e valutazione del trattamento

1. Screening del paziente a. Ad ogni paziente in dialisi verrà offerto lo screening per l'HCV ogni 6 mesi come standard di cura.

   B. Verrà ordinato HCV Ab con carica virale HCV riflessa.

2. Identificazione del paziente

   1. I pazienti saranno valutati per anticorpi HCV positivi e carica virale rilevabile.
   2. Il nefrologo notificherà al paziente i risultati.
   3. Il nefrologo farà compilare e firmare al paziente il modulo HIPAA.
   4. Il nefrologo invierà tramite e-mail le informazioni sul paziente al coordinatore dello studio.
   5. Ci si aspetta che il coordinatore dello studio conservi un registro composito (inclusi i risultati di cui sopra) di tutti i pazienti identificati fino all'arruolamento. Questo record sarà utilizzato durante la Riunione Multidisciplinare.
   6. Il consenso informato sarà ottenuto dal coordinatore dello studio.
   7. Verranno raccolte informazioni demografiche di base.

3. Valutazione del paziente per il trattamento

   1. L'analisi del sangue completa e l'imaging FibroScan saranno condotti presso il laboratorio Einstein o un laboratorio alternativo se richiesto dal paziente.
   2. Il coordinatore dello studio dovrebbe garantire che tutti i pazienti abbiano completato tutti i test.
   3. Il coordinatore dello studio assicurerà che tutti i pazienti vengano testati per l'imaging FibroScan utilizzando il sistema portatile FibroScan® 530 Compact. .

Questo studio arruolerà circa 71 pazienti cirrotici e non cirrotici compensati, genotipo 1 e 4, pazienti con HCV che sono attualmente in emodialisi. Verrà utilizzato un test non invasivo per determinare la presenza o l'assenza di cirrosi. Tutti i pazienti CHC esclusi riceveranno lo standard di cura. I pazienti con cirrosi scompensata o epatoma verranno indirizzati alla clinica di epatologia e riceveranno cure dall'epatologo.

Visite di studio Ci saranno 4 visite di studio nel nostro studio. Ai soggetti può essere chiesto di venire prima della sessione di dialisi per sottoporsi a esame fisico o Fibroscan.

Screening e consenso informato

Durante il periodo di screening, le seguenti procedure e attività saranno eseguite presso il centro di emodialisi dopo la firma del consenso informato:

• Rivedere la storia medica e l'esame fisico
• Rivedere l'elenco dei farmaci

• Rivedere i dati di laboratorio Studio di riferimento • I primi test di laboratorio saranno eseguiti presso il laboratorio Einstein o un laboratorio alternativo se richiesto dal paziente e includeranno: • Emocromo, CMP, PT/INR • HCV PCR Carica virale

  • Genotipo HCV PCR
  • Test HCV NS5A RAV
  • Screening HBV: HBsAg, HBcAb
  • Screening HIV 1/2 Ab
  • FibroScan

  • Le donne in età fertile verranno sottoposte a un test di gravidanza durante la visita di screening. Fase 3: Trattamento e follow-up 1. Trattamento a. Il gruppo MATCH-D esaminerà e discuterà i pazienti con CHC identificati e determinerà quelli appropriati per la terapia con DAA attraverso il centro di dialisi e quelli che richiedono il rinvio al Centro per il fegato sulla base di un work-up (ad es. cirrosi scompensata).

    io. Saranno arruolati nello studio pazienti idonei per il trattamento presso il centro dialisi e accondiscendenti al trattamento.

    B. Incontro settimanale c. Il coordinatore dello studio informerà il nefrologo, che ha visto il paziente, tramite e-mail della decisione sull'incontro. Successivamente, il nefrologo deve informare il paziente della decisione e a) rivolgersi all'epatologia se necessario o b) spiegare la necessità del trattamento.

    D. Prescrizione insieme alle informazioni pertinenti (ad es. risultati di laboratorio, stadio della fibrosi, ecc.) saranno compilati e inviati alla farmacia specializzata locale dal coordinatore dello studio per tutti i pazienti arruolati.

    e. La farmacia specializzata:

    1. Fornire informazioni ai pazienti sul trattamento prescritto.
    2. Identificare potenziali interazioni farmacologiche e avvisare il team.
    3. Supervisionare la consegna dei farmaci. Fornire promemoria di ricarica ai pazienti o al personale del centro dialisi.
    4. Monitorare l'aderenza ai farmaci.
    5. Mantenere un "database" accessibile al coordinatore dello studio e al gruppo di studio MATCH-D La farmacia specializzata sarà la farmacia sperimentale esperta nella cura dell'HCV.

Inizio del trattamento con Zepatier Tutti i soggetti riceveranno una fornitura di 28 giorni del farmaco in studio e saranno istruiti a iniziare il trattamento una volta completati tutti i test. Il coordinatore dello studio chiamerà il paziente per assicurarsi che il trattamento per l'HCV sia iniziato con Zepatier.

Come con qualsiasi protocollo scientifico, la sicurezza sarà considerata prima di trattare i pazienti. Il team MATCH-D valuterà le condizioni generali del paziente e giudicherà se iniziare il trattamento è sicuro.

Zepatier per 12 settimane o 16 settimane ± Ribavirin sarà utilizzato per trattare il genotipo 1, 4 dell'HCV nei nostri pazienti e sarà fornito da Merck & Co.Inc.

Metodi statistici I dati saranno raccolti utilizzando un foglio di calcolo Excel e analizzati con Stata 14.0 (Statacorp., College Town, TX). Le statistiche descrittive saranno utilizzate per riassumere le caratteristiche demografiche. Verranno calcolati i tassi di screening, i tassi di trattamento e il ritardo del trattamento (tempo dal rilevamento all'invio del trattamento). Le variabili categoriche saranno confrontate utilizzando il chi quadrato o il test esatto di Fischer mentre le variabili continue saranno confrontate utilizzando il test t di Student. I tassi di SVR saranno anche confrontati con i controlli storici. Un valore P inferiore a 0,05 sarà considerato statisticamente significativo.

Potenza/dimensione del campione:

Una potenza di 0,8 con un valore p di 0,05 è stata utilizzata a priori per il calcolo della dimensione del campione. Come è stato dimostrato di recente nello studio C-SURFER, una SVR del 99% è stata raggiunta nei pazienti con malattia renale cronica, inclusi quelli in dialisi. Accettando un margine di non inferiorità del 5% e una SVR attesa simile nella nostra coorte, la dimensione del campione è stata calcolata in 71 pazienti.

Potenziali benefici I soggetti otterranno benefici clinici poiché il trattamento dell'HCV può prevenire la cirrosi e il carcinoma epatocellulare in futuro. Questo studio ha anche il potenziale per accelerare la valutazione del trattamento e i soggetti possono ottenere il trattamento più velocemente.