Un estudio de cohorte prospectivo para mejorar la atención del VHC en pacientes en diálisis (MATCH-D)

Este estudio se lleva a cabo para evaluar la eficacia real de la terapia con DAA contra el VHC en pacientes en hemodiálisis con CHC cuando el tratamiento con DAA es administrado y supervisado por el nefrólogo del centro de hemodiálisis.

El virus de la hepatitis C (VHC) infecta a aproximadamente 185 millones de personas en todo el mundo (1) y entre 3,4 y 4,4 millones de personas en los Estados Unidos.(2) Aproximadamente el 80% de los pacientes con infección aguda por VHC progresan a infección crónica, el 20% de los cuales desarrollan cirrosis dentro de los 25 años, y el 25% de los pacientes con cirrosis desarrollan carcinoma hepatocelular y/o enfermedad hepática descompensada.(3) El virus de la hepatitis C es la principal causa de trasplante de hígado en los Estados Unidos.(4) Hay 6 genotipos conocidos de VHC. Los genotipos más comunes en los Estados Unidos son el genotipo 1 (subtipos 1a y 1b), 2 y 3, que juntos comprenden el 97 % de todas las infecciones.(5) Desde el descubrimiento del VHC en 1989 (6), las estrategias para curar la infección han evolucionado de forma espectacular. Una cura se define como una respuesta virológica sostenida (RVS) y consiste en niveles indetectables de ARN del VHC en plasma 12 o 24 semanas después de finalizar el tratamiento.(7) El tratamiento del VHC ha evolucionado rápidamente y ha dado lugar a mejores tasas de RVS.

Aunque estas terapias altamente efectivas para la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) han revolucionado el tratamiento, solo unos pocos pacientes pueden recibir tratamiento.(8) Barreras que surgen en múltiples niveles, desde el diagnóstico hasta la derivación al especialista, que aún deben superarse para avanzar hacia la erradicación de la enfermedad.(9) En pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), la prevalencia de la infección por VHC es mayor que en la población general. La prueba del VHC en pacientes en hemodiálisis debe repetirse cada 6 meses.(10) El estudio nacional de enfermedades asociadas a la diálisis fue publicado en 2002 y representa las estadísticas de infección de los centros de diálisis a nivel nacional.(11) La prevalencia global estimada de anticuerpos contra el VHC en este estudio fue del 7,8 %.

Además, los pacientes con insuficiencia renal tienen opciones terapéuticas limitadas. La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó recientemente Elbasvir/Grazopevir para el tratamiento de la infección por genotipo 1 y 4 en pacientes con ERC, incluidos aquellos en hemodiálisis.

En nuestra institución, la Iniciativa de enfoque multidisciplinario para el tratamiento de la hepatitis C crónica (MATCH) es un programa que se implementó por primera vez para aumentar la detección, el diagnóstico y el tratamiento del VHC mediante la incorporación activa de proveedores de atención primaria (PCP) en cada paso de la atención del VHC. proceso. Después de la implementación de MATCH, los primeros datos indican un marcado aumento en la detección de cohortes de alto riesgo y de la generación de la posguerra, así como un tratamiento seguro y eficaz de los casos de VHC en el entorno del proveedor primario. La iniciativa demostró que la participación activa de los médicos de atención primaria en la atención del VHC redujo el retraso del tratamiento en un 71 % en comparación con la atención tradicional de derivar los casos de VHC a atención especializada (Gastroenterología o Hepatología) manteniendo una RVS similar. (13) Tenemos la intención de ampliar el programa para mejorar la calidad de la atención de los pacientes con VHC en el centro de diálisis. Proponemos la participación activa del personal clínico de diálisis, incluido el nefrólogo, para aumentar la tasa de detección del VHC, promover el diagnóstico y el tratamiento oportunos de la CHC en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal.

Justificación del estudio: realizaremos un estudio de fase IV para demostrar la efectividad real de Zepatier en el tratamiento exitoso de CHC en pacientes en hemodiálisis crónica en centros de hemodiálisis, cuando se administre bajo la supervisión de un nefrólogo. El estudio se llevará a cabo en los centros colaborativos de hemodiálisis seleccionados.

En este estudio se administrará Zepatier de etiqueta abierta (grazoprevir 100 mg y elbasvir 50 mg).(14, 15) Zepatier es una tableta combinada de dosis fija sin ribavirina. GZR es un inhibidor de HCV NS3/4a mientras que EBR es un inhibidor de HCV NS5A. Tanto grazoprevir como elbasvir son antivirales de acción directa, que juntos forman una terapia eficaz para el VHC y reducen la probabilidad y los efectos de las complicaciones del VHC relacionadas con el hígado a largo plazo.

Zepatier se ha evaluado a nivel mundial en múltiples ensayos de fase I, II y III para tratar el VHC. (14, 15) Se han llevado a cabo ensayos aleatorios controlados con placebo, que condujeron a la aprobación de Zepatier por parte de la FDA como tratamiento para el VHC de genotipo 1 y 4.

Desde el 1 de julio de 2015, una población diversa de más de 1000 pacientes con VHC ha estado expuesta a Zepatier como agente único o en combinación con ribavirina o sofosbuvir en estudios de fase I/II/III. En general, Zepatier ha sido bien tolerado en dosis de 50 a 100 mg de GZR y 50 mg de EBR por vía oral una vez al día. Ha sido comparablemente efectivo en todos los subgrupos en los que se ha probado, incluidos los sujetos no cirróticos y/o sin tratamiento previo. (14, 15) Los dolores de cabeza, la fatiga y las náuseas representan las reacciones adversas a los medicamentos más comunes con Zepatier.3,4 Otros eventos adversos relacionados con el fármaco incluyen artralgia, insomnio, diarrea, mareos, pirexia y astenia. (14, 15) Los eventos adversos graves relacionados con los medicamentos son poco comunes, pero incluyen reacciones alérgicas, posibles interacciones adversas con otros medicamentos o enzimas hepáticas elevadas. En ensayos anteriores de Zepatier, la mayoría de los eventos adversos fueron reversibles. Estos eventos adversos suelen ser eventos leves o moderados.

La dosis en nuestro estudio (100/50 mg diarios) es una dosis comúnmente alcanzable en la práctica clínica. Zepatier ha demostrado ser seguro para sujetos con enfermedad renal crónica o que están en hemodiálisis. Menos del 1% de Zepatier se excreta por vía renal. En C-SURFER de Merck, un ensayo de Zepatier controlado y aleatorizado de fase 1, los sujetos con enfermedad renal avanzada toleraron bien el medicamento durante las 12 semanas requeridas sin ajustes de dosis. (16) Los ensayos de Zepatier han demostrado una tasa de éxito del 94-100 % al alcanzar niveles de ARN del VHC de <15 UI/ml después de 12 semanas de tratamiento (SVR-12) entre pacientes con VHC de genotipo 1. (14, 15) Este es un estudio fase IV de cohorte prospectivo con enfoque multidisciplinario para el tratamiento de la hepatitis C en pacientes en hemodiálisis. Los centros de hemodiálisis se utilizarán para brindar toda la atención relacionada con el VHC.

El estudio se llevará a cabo en los centros de hemodiálisis colaborativos seleccionados en Filadelfia. Además del estándar de atención (SOC), todos los sujetos con CHC serán evaluados para la terapia con AAD VHC: revisión de historias clínicas, evaluación del grado de fibrosis hepática mediante FibroScan, pruebas virológicas VHC basales, detección de VIH y VHB, etc. Las pruebas de laboratorio de referencia y de seguimiento y las imágenes de FibroScan se realizarán en el laboratorio de Einstein o en un laboratorio alternativo si el paciente lo solicita. La evaluación clínica inicial y el seguimiento centrado en H/P serán realizados por el nefrólogo en la unidad de diálisis. El coordinador del estudio es un navegante de MATCH-D y es responsable de compilar los documentos de respaldo para la solicitud de tratamiento de AAD para el VHC y enviarlos por fax a un número de fax designado (para imitar el envío por fax a los pagadores en el escenario del mundo real). El farmacéutico especializado local (que también forma parte del grupo MATCH-D) será responsable de brindar educación sobre el tratamiento de la hepatitis C a los pacientes aprobados, garantizar la administración de la terapia DAA y monitorear cualquier evento adverso relacionado con el medicamento.

El grupo MATCH-D estará compuesto por un coordinador del estudio, investigadores del estudio, nefrólogo, farmacéutico especialista en farmacia y unidad de diálisis. El grupo se reunirá semanalmente para revisar los casos y brindar recomendaciones sobre el diagnóstico, la selección de AAD y ayudar con el tratamiento del VHC. Este estudio se dividirá en 3 fases.

1. Equipo de estudio de capacitación, personal clínico del centro de diálisis (repaso trimestral)
2. Identificación del paciente con hepatitis C y evaluación para el tratamiento
3. Tratamiento y seguimiento Fase 1: Capacitación del equipo de estudio y educación del personal clínico del centro de diálisis Todos los coordinadores de los centros de hemodiálisis colaborativos y el equipo de estudio recibirán capacitación sobre el protocolo de detección, evaluación, tratamiento y estudio del VHC en el primer mes del estudio. Habrá curso de actualización cada 3 meses.

Fase 2: Identificación del paciente con hepatitis C y evaluación para el tratamiento

1. Evaluación del paciente a. A todos los pacientes de diálisis se les ofrecerá la detección del VHC cada 6 meses como estándar de atención.

   b. Se ordenará HCV Ab con carga viral refleja de HCV.

2. Identificación del paciente

   1. Los pacientes serán evaluados para HCV Ab positivo y carga viral detectable.
   2. El nefrólogo notificará al paciente con los resultados.
   3. El nefrólogo hará que el paciente complete y firme el formulario HIPAA.
   4. El nefrólogo enviará por correo electrónico la información del paciente al coordinador del estudio.
   5. Se espera que el coordinador del estudio mantenga un registro compuesto (incluidos los resultados anteriores) de todos los pacientes identificados hasta la inscripción. Este registro será utilizado en la Reunión Multidisciplinaria.
   6. El coordinador del estudio obtendrá el consentimiento informado.
   7. Se recopilará información demográfica básica.

3. Evaluación del paciente para el tratamiento

   1. El análisis de sangre completo y las imágenes FibroScan se realizarán en el laboratorio de Einstein o en un laboratorio alternativo si el paciente lo solicita.
   2. Se espera que el coordinador del estudio se asegure de que los pacientes hayan completado todas las pruebas.
   3. El coordinador del estudio se asegurará de que todos los pacientes sean examinados para obtener imágenes de FibroScan utilizando el sistema portátil FibroScan® 530 Compact. .

Este ensayo inscribirá a aproximadamente 71 pacientes cirróticos y no cirróticos compensados, genotipos 1 y 4, pacientes con VHC que actualmente se encuentran en hemodiálisis. Se utilizará una prueba no invasiva para determinar la presencia o ausencia de cirrosis. Todos los pacientes de CHC excluidos recibirán el estándar de atención. Los pacientes que presenten cirrosis o hepatoma descompensados ​​serán derivados a la consulta de hepatología y serán atendidos por el hepatólogo.

Visitas de estudio Habrá 4 visitas de estudio en nuestro estudio. Se puede pedir a los sujetos que lleguen temprano antes de la sesión de diálisis para someterse a un examen físico o Fibroscan.

Detección y consentimiento informado

Durante el período de selección, se realizarán los siguientes procedimientos y actividades en el centro de hemodiálisis después de firmar el consentimiento informado:

• Revisar la historia clínica y el examen físico
• Revisar lista de medicamentos

• Revisar los datos de laboratorio Estudio de referencia • Las primeras pruebas de laboratorio se realizarán en el laboratorio de Einstein o en un laboratorio alternativo si lo solicita el paciente e incluyen: • CBC, CMP, PT/INR • HCV PCR Carga viral

  • Genotipo PCR VHC
  • Pruebas VHC NS5A RAV
  • Detección de VHB: HBsAg, HBcAb
  • Detección de anticuerpos del VIH 1/2
  • FibroScan

  • A las mujeres en edad fértil se les realizará una prueba de embarazo en la visita de selección. Fase 3: Tratamiento y seguimiento 1. Tratamiento a. El grupo MATCH-D revisará y discutirá los pacientes de CHC identificados y determinará aquellos apropiados para la terapia DAA a través del centro de diálisis, y aquellos que requieren derivación al Liver Center según el estudio (p. cirrosis descompensada).

    i. Los pacientes apropiados para el tratamiento en el centro de diálisis y que estén de acuerdo con el tratamiento se inscribirán en el estudio.

    b. Reunión para ocurrir semanalmente c. El coordinador del estudio notificará al nefrólogo que atendió al paciente por correo electrónico sobre la decisión de la reunión. Posteriormente, el nefrólogo debe notificar al paciente la decisión y a) derivar a hepatología si es necesario o b) explicar la necesidad de tratamiento.

    d. Prescripción junto con la información pertinente (p. resultados de laboratorio, estadio de fibrosis, etc.) serán recopilados y enviados a la farmacia especializada local por el coordinador del estudio para todos los pacientes inscritos.

    mi. La farmacia especializada:

    1. Proporcionar educación a los pacientes sobre el tratamiento prescrito.
    2. Identifique posibles interacciones entre medicamentos y notifique al equipo.
    3. Supervisar la entrega de medicamentos. Proporcione recordatorios de recarga a los pacientes o al personal del centro de diálisis.
    4. Vigilar la adherencia a la medicación.
    5. Mantener una "base de datos" a la que puedan acceder el coordinador del estudio y el grupo de estudio MATCH-D. La farmacia especializada será la farmacia en investigación con experiencia en la atención del VHC.

Inicio del tratamiento con Zepatier A todos los sujetos se les proporcionará un suministro de 28 días del fármaco del estudio y se les indicará que comiencen el tratamiento una vez que se hayan realizado todas las pruebas. El coordinador del estudio llamará al paciente para asegurarse de que se haya iniciado el tratamiento para el VHC con Zepatier.

Como con cualquier protocolo científico, la seguridad se considerará antes de tratar a los pacientes. El equipo de MATCH-D evaluará el estado general del paciente y decidirá si es seguro iniciar el tratamiento.

Zepatier durante 12 semanas o 16 semanas ± Se usará ribavirina para tratar el genotipo 1, 4 del VHC en nuestros pacientes y será suministrada por Merck & Co.Inc.

Métodos estadísticos Los datos se recopilarán utilizando una hoja de cálculo de Excel y se analizarán con Stata 14.0 (Statacorp., College Town, TX). Se utilizarán estadísticas descriptivas para resumir las características demográficas. Se calcularán las tasas de detección, las tasas de tratamiento y el retraso del tratamiento (tiempo desde la detección hasta el envío del tratamiento). Las variables categóricas se compararán mediante chi cuadrado o la prueba exacta de fischer, mientras que las variables continuas se compararán mediante la prueba t de Student. Las tasas de SVR también se compararán con los controles históricos. Un valor de p inferior a 0,05 se considerará estadísticamente significativo.

Potencia/Tamaño de muestra:

Se utilizó a priori una potencia de 0,8 con un valor de p de 0,05 para el cálculo del tamaño de la muestra. Como se demostró recientemente en el ensayo C-SURFER, se logró una RVS del 99 % en pacientes con enfermedad renal crónica, incluidos aquellos en diálisis. Aceptando un margen de no inferioridad del 5% y una RVS esperada similar en nuestra cohorte, el tamaño de la muestra se calculó en 71 pacientes.

Beneficios potenciales Los sujetos obtendrán beneficios clínicos ya que el tratamiento contra el VHC puede prevenir la cirrosis y el carcinoma hepatocelular en el futuro. Este estudio también tiene el potencial de acelerar la evaluación del tratamiento y los sujetos pueden recibir el tratamiento más rápido.