투석 환자의 HCV 치료 개선을 위한 전향적 코호트 연구 (MATCH-D)

본 연구는 DAA 치료가 혈액투석센터의 신장과 전문의에 의해 관리되고 모니터링되는 경우 CHC 혈액투석 환자에서 HCV DAA 치료의 실제 효과를 평가하기 위해 수행되고 있습니다.

C형 간염 바이러스(HCV)는 전 세계적으로 약 1억 8,500만 명(1)과 미국에서 340만 ~ 440만 명을 감염시킵니다.(2) 급성 감염된 HCV 환자의 약 80%는 만성 감염으로 진행되며, 이들 중 20%는 25년 이내에 간경변증이 발생하고, 간경변증 환자의 25%는 간세포 암종 및/또는 비대상성 간 질환이 발생합니다.(3) C형 간염 바이러스는 미국에서 간 이식의 주요 원인입니다.(4) HCV에는 6가지 알려진 유전자형이 있습니다. 미국에서 가장 흔한 유전자형은 유전자형 1(하위 유형 1a 및 1b), 2 및 3으로 전체 감염의 97%를 차지합니다.(5) 1989년에 HCV가 발견된 이후(6) 감염을 치료하기 위한 전략이 극적으로 발전했습니다. 치료는 지속적인 바이러스 반응(SVR)으로 정의되며 치료 완료 후 12주 또는 24주 후에 검출할 수 없는 수준의 혈장 HCV RNA로 구성됩니다.(7) HCV의 치료는 빠르게 발전하여 SVR률을 향상시켰습니다.

C형 간염 바이러스(HCV) 감염에 대한 이러한 매우 효과적인 치료법이 치료에 혁신을 가져왔지만 소수의 환자만이 치료를 받을 수 있습니다.(8) 진단에서 전문의 의뢰에 이르기까지 여러 수준에서 발생하는 장벽으로, 질병 근절을 향해 나아가기 위해 여전히 극복해야 합니다.(9) 만성 신장 질환(CKD) 환자에서 HCV 감염의 유병률은 일반인보다 높습니다. 혈액 투석 환자의 HCV 검사는 6개월마다 반복해야 합니다.(10) 투석 관련 질병에 대한 국가 연구는 2002년에 발표되었으며 전국 투석 센터의 감염 통계를 나타냅니다.(11) 이 연구에서 HCV 항체의 전체 추정 유병률은 7.8%였습니다.

또한 신장 기능이 손상된 환자는 치료 옵션이 제한적입니다. 미국 식품의약국(FDA)은 최근 혈액투석을 받는 환자를 포함한 CKD 환자의 유전자형 1형 및 4형 감염 치료를 위해 엘바스비르/그라조페비르를 승인했습니다.

우리 기관에서 만성 C형 간염 치료에 대한 다학제적 접근(MATCH) 이니셔티브는 C형 간염 치료의 모든 단계에서 일차 의료 제공자(PCP)를 적극적으로 통합하여 C형 간염의 선별, 진단 및 치료를 늘리기 위해 처음으로 구현된 프로그램입니다. 프로세스. MATCH 구현 후 초기 데이터에 따르면 고위험 및 베이비 붐 세대 코호트 선별 검사가 눈에 띄게 증가했으며 1차 제공자 환경에서 HCV 사례를 안전하고 효과적으로 치료했습니다. 이 이니셔티브는 유사한 SVR을 유지하면서 HCV 사례를 전문 치료(소화기병학 또는 간장학)에 의뢰하는 기존 치료에 비해 HCV 치료에 PCP의 적극적인 참여가 치료 지연을 71% 줄였다는 것을 입증했습니다. (13) 우리는 투석 센터에서 C형 간염 환자를 위한 치료의 질을 향상시키기 위한 프로그램을 확대할 계획입니다. 우리는 말기 신질환 환자에서 C형간염 검진율을 높이고 CHC의 적시 진단 및 치료를 촉진하기 위해 신장 전문의를 포함한 투석 임상 직원의 적극적인 참여를 제안합니다.

연구의 근거- 신장 전문의의 감독하에 혈액 투석 센터에서 만성 혈액 투석 환자의 CHC를 성공적으로 치료하는 데 Zepatier의 실제 효과를 입증하기 위해 제 4 상 연구를 수행 할 것입니다. 이 연구는 선택된 공동 혈액 투석 센터에서 수행됩니다.

Zepatier Open-label Zepatier(grazoprevir 100 mg 및 elbasvir 50 mg)가 본 연구에서 투여될 예정이다.(14, 15) 제파티에르는 리바비린을 함유하지 않는 고정용량 복합정제이다. GZR은 HCV NS3/4a 억제제인 ​​반면 EBR은 HCV NS5A 억제제입니다. 그라조프레비르와 엘바스비르는 둘 다 HCV에 대한 효과적인 치료법을 형성하고 장기적인 간 관련 HCV 합병증의 가능성과 영향을 줄이는 직접 작용 항바이러스제입니다.

Zepatier는 HCV 치료를 위한 여러 1상, 2상 및 3상 시험에서 전 세계적으로 평가되었습니다. (14, 15) 무작위, 위약 대조 시험이 수행되어 유전자형 1형 및 4형 HCV 치료제로 Zepatier가 FDA 승인을 받았습니다.

2015년 7월 1일 현재 1,000명 이상의 다양한 HCV 환자 집단이 제1/2상/3상 연구에서 단일 제제 또는 리바비린 또는 소포스부비르와 병용하여 제파티에에 노출되었습니다. Zepatier는 일반적으로 50-100 mg GZR 및 50 mg EBR을 1일 1회 경구 투여할 때 내약성이 우수했습니다. 비간경변 및/또는 치료 경험이 없는 대상을 포함하여 테스트된 모든 하위 그룹에서 비교적 효과적이었습니다. (14, 15) 두통, 피로 및 메스꺼움은 Zepatier.3,4에서 가장 흔한 약물 부작용을 나타냅니다. 다른 약물 관련 부작용에는 관절통, 불면증, 설사, 현기증, 발열 및 무력증이 포함되었습니다. (14, 15) 약물 관련 심각한 부작용은 흔하지 않지만 알레르기 반응, 다른 약물과의 부작용 가능성, 간 효소 상승 등이 있습니다. 과거 Zepatier 임상시험에서 부작용의 대부분은 가역적이었습니다. 이러한 부작용은 일반적으로 경증 또는 중등도입니다.

우리 연구의 복용량(매일 100/50mg)은 임상 실습에서 일반적으로 달성할 수 있는 복용량입니다. Zepatier는 만성 신장 질환이 있거나 혈액 투석을 받는 피험자에게 안전한 것으로 나타났습니다. Zepatier의 1% 미만이 신장으로 배설됩니다. Merck의 C-SURFER, 제1상 무작위 통제 Zepatier 시험에서 진행성 신장 질환이 있는 피험자는 용량 조정 없이 필요한 12주 동안 약물을 잘 견뎌냈습니다. (16) Zepatier 시험은 유전자형 1형 HCV 환자에서 12주 치료(SVR-12) 후 15 IU/ml 미만의 HCV RNA 수준에 도달하는 94-100%의 성공률을 입증했습니다. (14, 15) 이것은 혈액투석 환자의 C형 간염 치료를 위해 다학제적 접근을 사용하는 전향적 코호트 IV상 연구입니다. 혈액 투석 센터는 모든 HCV 관련 치료를 제공하는 데 사용됩니다.

이 연구는 필라델피아에 있는 선택된 공동 혈액 투석 센터에서 수행될 것입니다. 치료 표준(SOC) 외에도 CHC를 가진 모든 피험자는 임상 기록 검토, FibroScan을 사용한 간 섬유화 정도 평가, 기준선 HCV 바이러스 검사, HIV 및 HBV 스크리닝 등 HCV DAA 요법에 대해 평가됩니다. 기본 및 후속 실험실 테스트와 FibroScan 이미징은 환자가 요청하는 경우 Einstein 실험실 또는 대체 실험실에서 수행됩니다. 기준선 임상 평가 및 후속 초점 H/P는 투석실의 신장 전문의가 수행합니다. 연구 코디네이터는 MATCH-D 네비게이터이며 HCV DAA 치료 요청에 대한 지원 문서를 편집하고 지정된 팩스 번호로 팩스를 보내는 일을 담당합니다(실제 시나리오에서 지불인에게 팩스로 보내는 것처럼). 지역 전문 약국 약사(또한 MATCH-D 그룹의 일부)는 승인된 환자에게 C형 간염 치료 교육을 제공하고 DAA 요법을 제공하며 약물 관련 부작용을 모니터링할 책임이 있습니다.

MATCH-D 그룹은 연구 코디네이터, 연구 조사자, 신장병 전문의, 전문 약국 약사 및 투석실로 구성됩니다. 이 그룹은 매주 만나 사례를 검토하고 진단, DAA 선택 및 HCV 치료 지원에 대한 권장 사항을 제공합니다. 이 연구는 3단계로 나누어집니다.

1. 교육 연구 팀, 투석 센터 임상 직원 (분기별 보수)
2. C형 간염 환자 확인 및 치료 평가
3. 치료 및 후속 조치 1단계: 훈련 연구 팀 및 투석 센터 임상 직원 교육 모든 공동 혈액 투석 센터 코디네이터 및 연구 팀은 연구 첫 달에 HCV 스크리닝, 정밀 검사, 치료 및 연구 프로토콜에 대한 교육을 받습니다. 3개월마다 재교육 과정이 있습니다.

2상: C형 간염 환자 식별 및 치료 평가

1. 환자 선별 가. 모든 투석 환자는 표준 치료로 6개월마다 HCV 검사를 받게 됩니다.

   비. 반사 HCV 바이러스 부하가 있는 HCV Ab가 처방됩니다.

2. 환자 식별

   1. 환자는 양성 HCV Ab 및 검출 가능한 바이러스 부하에 대해 평가됩니다.
   2. 신장 전문의는 결과를 환자에게 알립니다.
   3. 신장 전문의는 환자에게 HIPAA 양식을 작성하고 서명하도록 합니다.
   4. 신장 전문의는 연구 코디네이터에게 환자 정보를 이메일로 보낼 것입니다.
   5. 연구 코디네이터는 등록할 때까지 식별된 모든 환자의 종합 기록(위 결과 포함)을 보관해야 합니다. 이 기록은 다학제간 회의에서 활용될 것입니다.
   6. 연구 코디네이터가 정보에 입각한 동의를 얻을 것입니다.
   7. 기본 인구 통계 정보가 수집됩니다.

3. 치료를 위한 환자 평가

   1. 전체 혈액 검사 및 FibroScan 이미징은 환자가 요청하는 경우 Einstein 연구실 또는 대체 연구실에서 수행됩니다.
   2. 연구 코디네이터는 환자가 모든 테스트를 완료했는지 확인해야 합니다.
   3. 연구 코디네이터는 모든 환자가 휴대용 FibroScan® 530 Compact 시스템을 사용하여 FibroScan 영상 검사를 받도록 합니다. .

이 시험은 현재 혈액투석을 받고 있는 약 71명의 대상성 간경변 및 비간경변, 유전자형 1 및 4형 HCV 환자를 등록할 것입니다. 간경화의 유무를 결정하기 위해 비침습적 검사가 사용됩니다. 제외된 모든 CHC 환자는 표준 치료를 받게 됩니다. 비대상성 간경변증이나 간암 환자는 간장클리닉에 의뢰해 간장전문의의 진료를 받는다.

연구 방문 연구에는 4번의 연구 방문이 있을 것입니다. 투석 세션 전에 신체 검사 또는 Fibroscan을 받기 위해 피험자는 일찍 오도록 요청받을 수 있습니다.

스크리닝 및 정보에 입각한 동의

심사 기간 동안 사전 동의서에 서명한 후 혈액 투석 센터에서 다음과 같은 절차 및 활동을 수행합니다.

• 병력 및 신체 검사 검토
• 약물 목록 검토

• 실험실 데이터 검토 기본 연구 • 첫 번째 실험실 테스트는 환자가 요청한 경우 Einstein 실험실 또는 대체 실험실에서 수행되며 다음을 포함합니다. • CBC, CMP, PT/INR • HCV PCR 바이러스 부하

  • HCV PCR 유전자형
  • HCV NS5A RAV 테스트
  • HBV 스크리닝: HBsAg, HBcAb
  • HIV 1/2 Ab 스크리닝
  • 파이브로스캔

  • 가임 여성은 스크리닝 방문 시 임신 테스트를 받게 됩니다. 3단계: 치료 및 후속 조치 1. 치료 a. MATCH-D 그룹은 확인된 CHC 환자를 검토 및 논의하고 투석 센터를 통해 DAA 치료에 적합한 환자와 정밀 검사를 기반으로 간 센터로 의뢰가 필요한 환자(예: 보상되지 않은 간경변).

    나. 투석 센터 치료에 적합하고 치료에 동의하는 환자가 연구에 등록됩니다.

    비. 매주 열리는 회의 c. 연구 코디네이터는 회의 결정을 이메일로 환자를 본 신장 전문의에게 알립니다. 그 후, 신장 전문의는 환자에게 결정을 알리고 a) 필요한 경우 간장학을 참조하거나 b) 치료의 필요성을 설명해야 합니다.

    디. 관련 정보(예: 실험실 결과, 섬유증 병기 등)는 등록된 모든 환자에 대해 연구 코디네이터가 편집하여 지역 전문 약국으로 보냅니다.

    이자형. 전문 약국은:

    1. 처방된 치료에 대해 환자에게 교육을 제공합니다.
    2. 잠재적인 약물 상호 작용을 식별하고 팀에 알립니다.
    3. 약물 전달을 감독합니다. 환자 또는 투석 센터 직원에게 리필 알림을 제공합니다.
    4. 약물 순응도를 모니터링합니다.
    5. 연구 코디네이터 및 MATCH-D 연구 그룹이 액세스할 수 있는 "데이터베이스"를 유지하십시오.

Zepatier로 치료 시작 모든 피험자에게 28일 분량의 연구 약물을 제공하고 모든 검사가 완료되면 치료를 시작하도록 지시합니다. 연구 코디네이터는 환자에게 전화를 걸어 Zepatier로 HCV 치료가 시작되었는지 확인합니다.

모든 과학적 프로토콜과 마찬가지로 환자를 치료하기 전에 안전을 고려합니다. MATCH-D 팀은 환자의 전반적인 상태를 평가하고 치료를 시작하는 것이 안전한지 판단합니다.

12주 또는 16주 동안 Zepatier ± Ribavirin은 환자의 HCV 유전자형 1, 4를 치료하는 데 사용되며 Merck & Co.Inc에서 공급합니다.

통계적 방법 데이터는 Excel 스프레드시트를 사용하여 수집하고 Stata 14.0(Statacorp., College Town, TX)으로 분석합니다. 기술 통계는 인구 통계학적 특성을 요약하는 데 사용됩니다. 선별 비율, 치료 비율 및 치료 지연(검출에서 치료 제출까지의 시간)이 계산됩니다. 범주형 변수는 카이 제곱 또는 피셔의 정확 테스트를 사용하여 비교하고 연속 변수는 스튜던트 t-테스트를 ​​사용하여 비교합니다. SVR 비율은 과거 대조군과도 비교됩니다. 0.05 미만의 P 값은 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다.

검정력/샘플 크기:

0.05의 p-값을 갖는 0.8의 검정력은 표본 크기 계산을 위해 선험적으로 사용되었습니다. 최근 C-SURFER 임상시험에서 나타난 바와 같이 투석환자를 포함한 만성콩팥병 환자에서 99%의 SVR을 달성하였다. 코호트에서 5%의 비열등성 마진과 유사한 예상 SVR을 수용하여 샘플 크기는 71명의 환자로 계산되었습니다.

잠재적 이점 HCV 치료가 향후 간경화 및 간세포 암종을 예방할 수 있으므로 피험자는 임상적 이점을 얻을 수 있습니다. 이 연구는 또한 치료 평가를 가속화할 수 있는 잠재력을 가지고 있으며 피험자는 치료를 더 빨리 받을 수 있습니다.