Eine prospektive Kohortenstudie zur Verbesserung der HCV-Versorgung bei Dialysepatienten (MATCH-D)

Diese Studie wird durchgeführt, um die praktische Wirksamkeit der HCV-DAA-Therapie bei CHC-Hämodialysepatienten zu bewerten, wenn die DAA-Behandlung vom Nephrologen des Hämodialysezentrums verwaltet und überwacht wird.

Das Hepatitis-C-Virus (HCV) infiziert schätzungsweise 185 Millionen Menschen weltweit (1) und 3,4 bis 4,4 Millionen Menschen in den Vereinigten Staaten.(2) Etwa 80 % der akut infizierten HCV-Patienten entwickeln eine chronische Infektion, von denen 20 % innerhalb von 25 Jahren eine Zirrhose entwickeln, wobei 25 % der Patienten mit Zirrhose ein hepatozelluläres Karzinom und/oder eine dekompensierte Lebererkrankung entwickeln.(3) Das Hepatitis-C-Virus ist die Hauptursache für Lebertransplantationen in den Vereinigten Staaten.(4) Es gibt 6 bekannte Genotypen von HCV. Die häufigsten Genotypen in den Vereinigten Staaten sind Genotyp 1 (Subtypen 1a und 1b), 2 und 3, die zusammen 97 % aller Infektionen ausmachen.(5) Seit der Entdeckung von HCV im Jahr 1989 (6) haben sich die Strategien zur Heilung der Infektion dramatisch weiterentwickelt. Eine Heilung wird als anhaltende virologische Reaktion (SVR) definiert und besteht aus nicht nachweisbaren Plasma-HCV-RNA-Spiegeln 12 oder 24 Wochen nach Abschluss der Therapie.(7) Die Behandlung von HCV hat sich schnell weiterentwickelt und zu verbesserten SVR-Raten geführt.

Obwohl diese hochwirksamen Therapien für Infektionen mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) die Behandlung revolutioniert haben, können nur wenige Patienten behandelt werden.(8) Hindernisse, die auf mehreren Ebenen entstehen, von der Diagnose bis zur Überweisung an einen Spezialisten, die noch überwunden werden müssen, um zur Ausrottung der Krankheit zu gelangen.(9) Bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) ist die Prävalenz einer HCV-Infektion höher als in der Allgemeinbevölkerung. Der Test auf HCV bei Hämodialysepatienten sollte alle 6 Monate wiederholt werden.(10) Die Nationale Studie zu Dialyse-assoziierten Erkrankungen wurde 2002 veröffentlicht und stellt die Infektionsstatistik von Dialysezentren bundesweit dar.(11) Die geschätzte Gesamtprävalenz von HCV-Antikörpern in dieser Studie betrug 7,8 %.

Darüber hinaus haben Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eingeschränkte therapeutische Möglichkeiten. Die US Food and Drug Administration (FDA) hat kürzlich Elbasvir/Grazopevir für die Behandlung von Infektionen des Genotyps 1 und 4 bei CKD-Patienten, einschließlich Hämodialysepatienten, zugelassen.

An unserer Einrichtung ist die Multidisciplinary Approach to the Treatment of Chronic Hepatitis C (MATCH) Initiative ein Programm, das erstmals implementiert wurde, um das Screening, die Diagnose und die Behandlung von HCV zu verbessern, indem Primärversorger (PCP) bei jedem Schritt der HCV-Versorgung aktiv einbezogen werden Verfahren. Nach der Implementierung von MATCH deuten erste Daten auf eine deutliche Zunahme des Screenings von Hochrisiko- und Babyboomer-Kohorten sowie auf eine sichere und wirksame Behandlung von HCV-Fällen bei der Erstversorgung hin. Die Initiative bewies, dass die aktive Teilnahme von Hausärzten an der Behandlung von HCV die Behandlungsverzögerung um 71 % im Vergleich zur traditionellen Behandlung der Überweisung von HCV-Fällen an spezialisierte Behandlungen (Gastroenterologie oder Hepatologie) reduzierte, während eine ähnliche SVR beibehalten wurde. (13) Wir beabsichtigen, das Programm zur Verbesserung der Versorgungsqualität für HCV-Patienten in Dialysezentren auszuweiten. Wir schlagen eine aktive Beteiligung des klinischen Personals der Dialyse, einschließlich des Nephrologen, vor, um die HCV-Screeningrate zu erhöhen und die rechtzeitige Diagnose und Behandlung von CHC bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium zu fördern.

Begründung der Studie – Wir werden eine Phase-IV-Studie durchführen, um die praktische Wirksamkeit von Zepatier bei der erfolgreichen Behandlung von CHC bei Patienten unter chronischer Hämodialyse in Hämodialysezentren nachzuweisen, wenn es unter Aufsicht eines Nephrologen verabreicht wird. Die Studie wird in den ausgewählten kollaborativen Hämodialysezentren durchgeführt.

Zepatier Offenes Zepatier (Grazoprevir 100 mg und Elbasvir 50 mg) wird in dieser Studie verabreicht.(14, 15) Zepatier ist eine Kombinationstablette mit fester Dosis ohne Ribavirin. GZR ist ein HCV-NS3/4a-Inhibitor, während EBR ein HCV-NS5A-Inhibitor ist. Sowohl Grazoprevir als auch Elbasvir sind direkt wirkende Virostatika, die zusammen eine wirksame Therapie für HCV bilden und die Wahrscheinlichkeit und Auswirkungen von langfristigen leberbedingten HCV-Komplikationen verringern.

Zepatier wurde weltweit in mehreren Phase-I-, -II- und -III-Studien zur Behandlung von HCV evaluiert. (14, 15) Es wurden randomisierte, placebokontrollierte Studien durchgeführt, die zur FDA-Zulassung von Zepatier zur Behandlung von HCV der Genotypen 1 und 4 führten.

Bis zum 1. Juli 2015 wurde eine heterogene Population von über 1000 HCV-Patienten Zepatier entweder als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit Ribavirin oder Sofosbuvir in Phase-I/II/III-Studien ausgesetzt. Zepatier wurde in Dosen von 50-100 mg GZR und 50 mg EBR einmal täglich oral im Allgemeinen gut vertragen. Es war in allen Untergruppen, in denen es getestet wurde, einschließlich nicht zirrhotischer und/oder behandlungsnaiver Probanden, vergleichbar wirksam. (14, 15) Kopfschmerzen, Müdigkeit und Übelkeit sind die häufigsten Nebenwirkungen von Zepatier.3,4 Andere arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse waren Arthralgie, Schlaflosigkeit, Durchfall, Schwindel, Pyrexie und Asthenie. (14, 15) Arzneimittelbedingte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sind selten, umfassen jedoch allergische Reaktionen, mögliche unerwünschte Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten oder erhöhte Leberenzyme. In früheren Zepatier-Studien waren die meisten Nebenwirkungen reversibel. Diese unerwünschten Ereignisse sind in der Regel leichte oder mittelschwere Ereignisse.

Die Dosierung in unserer Studie (100/50 mg täglich) ist eine allgemein erreichbare Dosis in der klinischen Praxis. Zepatier hat sich für Patienten mit chronischer Nierenerkrankung oder Hämodialysepatienten als sicher erwiesen. Weniger als 1 % von Zepatier wird renal ausgeschieden. In C-SURFER von Merck, einer randomisierten, kontrollierten Zepatier-Studie der Phase 1, haben Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung das Medikament über die erforderlichen 12 Wochen ohne Dosisanpassungen gut vertragen. (16) Zepatier-Studien haben eine Erfolgsrate von 94-100 % gezeigt, bei der HCV-RNA-Spiegel von < 15 IE/ml nach 12-wöchiger Behandlung (SVR-12) bei HCV-Patienten mit Genotyp 1 erreicht wurden. (14, 15) Dies ist eine prospektive Phase-IV-Kohortenstudie mit einem multidisziplinären Ansatz zur Behandlung von Hepatitis C bei Hämodialysepatienten. Hämodialysezentren werden verwendet, um die gesamte HCV-bezogene Versorgung zu erbringen.

Die Studie wird in den ausgewählten kollaborativen Hämodialysezentren in Philadelphia durchgeführt. Zusätzlich zum Pflegestandard (SOC) werden alle Patienten mit CHC auf eine HCV-DAA-Therapie untersucht: Überprüfung der klinischen Aufzeichnungen, Beurteilung des Grades der Leberfibrose mit FibroScan, virologische Basistests auf HCV, HIV- und HBV-Screening usw. Baseline- und Follow-up-Labortests und FibroScan-Bildgebung werden im Einstein-Labor oder auf Wunsch des Patienten in einem anderen Labor durchgeführt. Der Nephrologe der Dialyseeinheit führt die klinische Ausgangsbewertung und die Nachsorge mit fokussierter H/P durch. Der Studienkoordinator ist ein MATCH-D-Navigator und ist dafür verantwortlich, Begleitdokumente für die HCV-DAA-Behandlungsanfrage zusammenzustellen und diese an eine bestimmte Faxnummer zu faxen (um das Faxen an die Kostenträger in einem realen Szenario nachzuahmen). Der Apotheker der örtlichen Spezialapotheke (ebenfalls Teil der MATCH-D-Gruppe) wird für die Bereitstellung von Schulungen zur Behandlung von Hepatitis C für zugelassene Patienten verantwortlich sein, die Bereitstellung der DAA-Therapie sicherstellen und auf arzneimittelbedingte unerwünschte Ereignisse überwachen.

Die MATCH-D-Gruppe besteht aus einem Studienkoordinator, Studienprüfern, einem Nephrologen, einem Spezialapotheker und einer Dialyseeinheit . Die Gruppe wird sich wöchentlich treffen, um Fälle zu überprüfen und Empfehlungen zur Diagnose, DAA-Auswahl und Unterstützung bei der HCV-Behandlung zu geben. Diese Studie wird in 3 Phasen unterteilt.

1. Schulungsstudienteam, klinisches Personal des Dialysezentrums (vierteljährliche Auffrischung)
2. Identifizierung von Hepatitis-C-Patienten und Bewertung für die Behandlung
3. Behandlung und Nachsorge Phase 1: Schulung des Studienteams und des klinischen Personals des Dialysezentrums Alle Koordinatoren der kollaborativen Hämodialysezentren und das Studienteam werden im ersten Studienmonat für das HCV-Screening, die Aufarbeitung, die Behandlung und das Studienprotokoll geschult. Alle 3 Monate findet ein Auffrischungskurs statt.

Phase 2: Identifizierung des Hepatitis-C-Patienten und Bewertung für die Behandlung

1. Patientenscreening a. Jedem Dialysepatienten wird standardmäßig alle 6 Monate ein HCV-Screening angeboten.

   B. HCV-Ak mit Reflex-HCV-Viruslast werden bestellt.

2. Patientenidentifikation

   1. Die Patienten werden auf positive HCV-Ab und nachweisbare Viruslast untersucht.
   2. Der Nephrologe teilt dem Patienten die Ergebnisse mit.
   3. Der Nephrologe lässt den Patienten das HIPAA-Formular ausfüllen und unterschreiben.
   4. Der Nephrologe sendet Patienteninformationen per E-Mail an den Studienkoordinator.
   5. Vom Studienkoordinator wird erwartet, dass er bis zur Einschreibung zusammengesetzte Aufzeichnungen (einschließlich der oben genannten Ergebnisse) aller identifizierten Patienten führt. Dieses Protokoll wird beim multidisziplinären Treffen verwendet.
   6. Die Einverständniserklärung wird vom Studienkoordinator eingeholt.
   7. Es werden grundlegende demografische Informationen erhoben.

3. Patientenbewertung für die Behandlung

   1. Vollständige Blutuntersuchungen und FibroScan-Bildgebung werden im Einstein-Labor oder auf Wunsch des Patienten in einem anderen Labor durchgeführt.
   2. Vom Studienkoordinator wird erwartet, dass er sicherstellt, dass die Patienten alle Tests abgeschlossen haben.
   3. Der Studienkoordinator stellt sicher, dass alle Patienten mit dem tragbaren FibroScan® 530 Compact-System auf die FibroScan-Bildgebung getestet werden. .

In diese Studie werden etwa 71 kompensierte zirrhotische und nicht zirrhotische HCV-Patienten der Genotypen 1 und 4 aufgenommen, die sich derzeit einer Hämodialyse unterziehen. Ein nicht-invasiver Test wird verwendet, um das Vorhandensein oder Nichtvorhandensein einer Zirrhose zu bestimmen. Alle ausgeschlossenen CHC-Patienten erhalten die Standardbehandlung. Patienten mit dekompensierter Zirrhose oder Hepatom werden an die hepatologische Klinik überwiesen und vom Hepatologen betreut.

Studienbesuche In unserer Studie finden 4 Studienbesuche statt. Die Probanden können gebeten werden, früh vor der Dialysesitzung zu kommen, um sich einer körperlichen Untersuchung oder einem Fibroscan zu unterziehen.

Screening und Einverständniserklärung

Während des Untersuchungszeitraums werden die folgenden Verfahren und Aktivitäten im Hämodialysezentrum durchgeführt, nachdem die Einverständniserklärung unterzeichnet wurde:

• Überprüfen Sie die Anamnese und die körperliche Untersuchung
• Medikamentenliste durchsehen

• Überprüfung der Labordaten Basisstudie • Erste Labortests werden im Einstein-Labor oder auf Wunsch des Patienten in einem anderen Labor durchgeführt und umfassen: • CBC, CMP, PT/INR • HCV-PCR Viruslast

  • HCV-PCR-Genotyp
  • HCV NS5A RAV-Test
  • HBV-Screening: HBsAg, HBcAb
  • HIV 1/2 Ak-Screening
  • FibroScan

  • Frauen im gebärfähigen Alter werden beim Screening-Besuch einem Schwangerschaftstest unterzogen. Phase 3: Behandlung und Nachsorge 1. Behandlung a. Die MATCH-D-Gruppe überprüft und bespricht identifizierte CHC-Patienten und bestimmt diejenigen, die für eine DAA-Therapie durch das Dialysezentrum geeignet sind, und diejenigen, die aufgrund der Aufarbeitung (z. dekompensierte Zirrhose).

    ich. Patienten, die für die Behandlung in einem Dialysezentrum geeignet und mit der Behandlung einverstanden sind, werden in die Studie aufgenommen.

    B. Wöchentliches Treffen c. Der Studienkoordinator benachrichtigt den Nephrologen, der den Patienten gesehen hat, per E-Mail über die Entscheidung des Treffens. Anschließend sollte der Nephrologe den Patienten über die Entscheidung informieren und a) gegebenenfalls an die Hepatologie überweisen oder b) die Notwendigkeit einer Behandlung erklären.

    D. Rezept zusammen mit relevanten Informationen (z. Laborergebnisse, Fibrosestadium usw.) werden vom Studienkoordinator für alle eingeschriebenen Patienten zusammengestellt und an die örtliche Spezialapotheke gesendet.

    e. Fachapotheke wird:

    1. Informieren Sie Patienten über die verschriebene Behandlung.
    2. Identifizieren Sie potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen und benachrichtigen Sie das Team.
    3. Medikamentenlieferung überwachen. Bieten Sie Nachfüllerinnerungen für Patienten oder das Personal des Dialysezentrums.
    4. Überwachung der Medikamentenadhärenz.
    5. Führen Sie eine „Datenbank“, auf die der Studienkoordinator und die MATCH-D-Studiengruppe zugreifen können. Die Spezialapotheke ist die Prüfapotheke, die in der HCV-Versorgung erfahren ist.

Anfangsbehandlung mit Zepatier Alle Probanden erhalten eine 28-Tage-Versorgung mit dem Studienmedikament und werden angewiesen, mit der Behandlung zu beginnen, sobald alle Tests abgeschlossen sind. Der Studienkoordinator wird den Patienten anrufen, um sicherzustellen, dass die HCV-Behandlung mit Zepatier begonnen hat.

Wie bei jedem wissenschaftlichen Protokoll wird die Sicherheit vor der Behandlung der Patienten berücksichtigt. Das MATCH-D-Team wird den Gesamtzustand des Patienten beurteilen und beurteilen, ob die Einleitung der Behandlung sicher ist.

Zepatier für 12 Wochen oder 16 Wochen ± Ribavirin wird zur Behandlung des HCV-Genotyps 1, 4 bei unseren Patienten angewendet und von Merck & Co. Inc. geliefert.

Statistische Methoden Die Daten werden mit einer Excel-Tabelle gesammelt und mit Stata 14.0 (Statacorp., College Town, TX) analysiert. Deskriptive Statistiken werden verwendet, um die demografischen Merkmale zusammenzufassen. Screening-Raten, Behandlungsraten und Behandlungsverzögerung (Zeit von der Erkennung bis zur Einreichung der Behandlung) werden berechnet. Kategoriale Variablen werden mit dem Chi-Quadrat- oder exakten Fischer-Test verglichen, während kontinuierliche Variablen mit dem Student-t-Test verglichen werden. SVR-Raten werden auch mit historischen Kontrollen verglichen. Ein P-Wert von weniger als 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.

Leistung/Stichprobengröße:

Für die Berechnung des Stichprobenumfangs wurde a priori eine Power von 0,8 mit einem p-Wert von 0,05 verwendet. Wie kürzlich in der C-SURFER-Studie gezeigt wurde, wurde bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, einschließlich Dialysepatienten, eine SVR von 99 % erreicht. Unter Annahme einer Nicht-Unterlegenheitsspanne von 5 % und einer ähnlichen erwarteten SVR in unserer Kohorte wurde die Stichprobengröße auf 71 Patienten berechnet.

Mögliche Vorteile Die Probanden werden klinische Vorteile erhalten, da die HCV-Behandlung in Zukunft Zirrhose und hepatozelluläres Karzinom verhindern kann. Diese Studie hat auch das Potenzial, die Behandlungsbewertung zu beschleunigen, und die Probanden erhalten die Behandlung möglicherweise schneller.