Lokal immunmodulering efter radiofrekvens af ikke-operable kolorektale levermetastaser (LICoRN-01)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke indhentet fra patienten før udførelse af protokolrelaterede procedurer, herunder screeningsevalueringer;
2. Villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder at gennemgå behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning;
3. Histologisk eller cytologisk bevist CRC;
4. Ikke-resekterbare levermetastaser fra CRC uden påviselig ekstrahepatisk sygdom, på abdomino-bækken computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og bryst-CT af den rådgivende hepatobiliære kirurg og radiolog. Ikke-opererbarhed er defineret som ingen mulighed for fuldstændigt at fjerne alle tumorlæsioner;
5. Alder ≥ 18 år;
6. ECOG PS 0-1;
7. Kontrolleret sygdom (stabilitet eller objektiv respons) med kemoterapi (≥ 2 måneder) for levermetastaser;
8. Levermetastaser ≥ 3 og
9. Maksimal diameter på 4 cm for læsioner, der skal behandles med RFA;
10. Metastatisk involvering af leveren ≤50%;
11. Fuldstændig behandling af alle leverlæsioner, der vurderes mulig, enten ved RFA alene eller ved kombination med resektion af resekterbare læsioner og RFA af de resterende ikke-resekterbare leveraflejringer;
12. Målbare eller evaluerbare (radiologisk påviselig sygdom, som ikke opfylder RECIST kriterier for målbar sygdom) læsioner i henhold til RECIST v1.1 kriterier (CT-scanning < 4 uger);

13. Tilstrækkelig organfunktion, som defineret af følgende:

    1. Serumaspartataminotransferase (AST) og serumalaninaminotransferase (ALT) < 3 x øvre normalgrænse (ULN);
    2. Total serumbilirubin < 1,5 ULN;
    3. Protrombinforhold > 70%;
    4. Serumalbumin ≥ 30 g/L;
    5. Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dl;
    6. Antal hvide blodlegemer (WBC) ≥ 3.000/μL;
    7. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/μL;
    8. Blodplader ≥ 150.000/μL;
    9. Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN eller kreatininclearance > 50 ml/min (MDRD);
14. Enhver anden tidligere terapi rettet mod den ondartede tumor, inklusive kemoterapi; kemoemboliseringsterapi, molekylær målrettet terapi (herunder antiangiogene midler) og strålebehandling skal seponeres mindst 2 uger før registrering og mindst 3 uger før dag 1 i forsøget;
15. Forventet levetid ≥ 3 måneder;
16. Evidens for postmenopausal status, negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter. Kvinder vil blive betragtet som postmenopausale, hvis de har været amenorrheic i 12 måneder uden en alternativ medicinsk årsag;
17. Kvindedeltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for de 7 dage før den første behandlingsindgivelse;
18. Registrering i et nationalt sundhedsvæsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver anden malignitet inden for de seneste 10 år (undtagen carcinom i livmoderhalsen in situ eller ingen melanom hudkræft);
2. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom;
3. Ukontrolleret hypertension, blødningsforstyrrelser eller koagulopati, aktiv infektion;
4. Større kirurgiske indgreb inden for 28 dage før RFA;
5. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationsstudie (ikke-interventionel) eller klinisk støttende behandling eller under opfølgningsperioden for en interventionsundersøgelse;
6. Modtagelse af den sidste dosis anticancerterapi (undersøgelsesprodukt, kemoterapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) ≤ 21 dage før RFA. Hvis der ikke er opstået tilstrækkelig udvaskningstid på grund af et middels tidsplan eller farmakokinetiske egenskaber, vil en længere udvaskningsperiode være påkrævet;
7. Anden histologi end adenokarcinom;
8. Omfattende tumor, der massivt erstatter begge hele lapper;
9. Obstruktiv gulsot (bilirubin > 1,5 ULN) uden tilstrækkelig biliær dræning;
10. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥ 2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, neuropati og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne;
11. Historie om allogen organtransplantation;

12. Enhver systemisk steroidbehandling uanset varigheden af ​​denne kortikoterapi;

    Bemærk: Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion)
    • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning);

13. Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer); Bemærk: Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som at have en negativ HBsAg-test og en positiv hepatitis B-kerneantigen [HBc]-antistoftest) er kvalificerede.

    Bemærk: Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionstest er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).

14. Diagnose af enhver anden malignitet inden for de sidste 5 år, bortset fra tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft eller in situ carcinom i livmoderhalsen;
15. Kendte aktive metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis; patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider > 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende i mindst 14 dage før forsøgsbehandling;
16. Ukontrolleret massiv pleural effusion eller massiv ascites;

17. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom rheumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]), som har krævet systemisk behandling (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler); Bemærk: Patienter med vitiligo, alopeci eller en hvilken som helst kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi, er undtagelser fra dette kriterium.

    Anamnese med autoimmunrelateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettiget. Kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettiget.

18. Ukontrolleret understrømssygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk sygdom, der ville/ begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke;
19. Levende vaccine, undtagen BCG, inden for 30 dage før RFA;
20. Kendt eller formodet allergi eller overfølsomhed over for en hvilken som helst af undersøgelseskomponenten eller nogen af ​​undersøgelsesvaccinens hjælpestoffer;
21. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i deltagerens bedste interesse, efter den behandlendes mening efterforsker;
22. Graviditet/amning;
23. Formynderskab eller værgemål.