Lokale Immunmodulation nach Radiofrequenz von inoperablen kolorektalen Lebermetastasen (LICoRN-01)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen;
2. Bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge;
3. Histologisch oder zytologisch nachgewiesenes CRC;
4. Nicht-resezierbare Lebermetastasen von CRC ohne nachweisbare extrahepatische Erkrankung, auf Abdomino-Becken-Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) und Brust-CT durch den beratenden hepatobiliären Chirurgen und Radiologen. Inoperabilität ist definiert als keine Möglichkeit, alle Tumorläsionen vollständig zu resezieren;
5. Alter ≥ 18 Jahre;
6. ECOG-PS 0-1;
7. Kontrollierte Erkrankung (Stabilität oder objektives Ansprechen) mit Chemotherapie (≥ 2 Monate) bei Lebermetastasen;
8. Lebermetastasen ≥ 3 und
9. Maximaler Durchmesser von 4 cm für mit RFA zu behandelnde Läsionen;
10. Metastasenbeteiligung der Leber ≤ 50 %;
11. Vollständige Behandlung aller als möglich erachteten Leberläsionen, entweder allein durch RFA oder durch Kombination mit Resektion resezierbarer Läsionen und RFA der verbleibenden nicht resezierbaren Leberablagerungen;
12. Messbare oder auswertbare Läsionen (radiologisch nachweisbare Erkrankung, die die RECIST-Kriterien für messbare Erkrankungen nicht erfüllt) gemäß RECIST v1.1-Kriterien (CT-Scan < 4 Wochen);

13. Ausreichende Organfunktion, wie folgt definiert:

    1. Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) und Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) < 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN);
    2. Gesamtserumbilirubin < 1,5 ULN;
    3. Prothrombinverhältnis > 70 %;
    4. Serumalbumin ≥ 30 g/L;
    5. Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl;
    6. Leukozytenzahl (WBC) ≥ 3.000/μl;
    7. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/μl;
    8. Blutplättchen ≥ 150.000/μl;
    9. Serumkreatinin ≤ 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (MDRD);
14. Jede andere vorherige Therapie gegen den bösartigen Tumor, einschließlich Chemotherapie; Chemoembolisationstherapie, molekulare zielgerichtete Therapie (einschließlich Antiangiogenika) und Strahlentherapie müssen mindestens 2 Wochen vor der Registrierung und mindestens 3 Wochen vor Tag 1 der Studie abgesetzt werden;
15. Lebenserwartung ≥ 3 Monate;
16. Nachweis des postmenopausalen Status, negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest für weibliche prämenopausale Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind;
17. Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben;
18. Registrierung in einem nationalen Gesundheitssystem.

Ausschlusskriterien:

1. Jede andere bösartige Erkrankung in den letzten 10 Jahren (außer Zervixkarzinom in situ oder kein Melanom-Hautkrebs);
2. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung;
3. Unkontrollierter Bluthochdruck, Blutungsstörungen oder Koagulopathie, aktive Infektion;
4. Größere chirurgische Eingriffe innerhalb von 28 Tagen vor RFA;
5. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) oder unterstützende klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie;
6. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Prüfpräparat, Chemotherapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) ≤ 21 Tage vor der RFA. Wenn aufgrund des Zeitplans oder der pharmakokinetischen Eigenschaften eines Wirkstoffs keine ausreichende Auswaschzeit stattgefunden hat, ist eine längere Auswaschzeit erforderlich;
7. Histologie außer Adenokarzinom;
8. Ausgedehnter Tumor, der beide Lappen massiv ersetzt;
9. Obstruktive Gelbsucht (Bilirubin > 1,5 ULN) ohne ausreichende Gallendrainage;
10. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥ 2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Neuropathie und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten;
11. Geschichte der allogenen Organtransplantation;

12. Jede systemische Steroidtherapie, unabhängig von der Dauer dieser Kortikotherapie;

    Hinweis: Die folgenden sind Ausnahmen von diesem Kriterium:

    • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion)
    • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation);

13. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV 1/2 Antikörper); Hinweis: Patienten mit früherer HBV-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAg-Test und positiver Hepatitis-B-Core-Antigen [HBc]-Antikörpertest) sind teilnahmeberechtigt.

    Hinweis: Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn der Polymerase-Kettenreaktionstest negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

14. Diagnose eines zweiten Malignoms innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom oder In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses;
15. Bekannte aktive Metastasen des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöse Meningitis; Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 14 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent;
16. Unkontrollierter massiver Pleuraerguss oder massiver Aszites;

17. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]), die eine systemische Behandlung erfordert hat (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln); Hinweis: Patienten mit Vitiligo, Alopezie oder anderen chronischen Hauterkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern, sind von diesem Kriterium ausgenommen.

    Eine Autoimmun-assoziierte Hypothyreose in der Anamnese bei stabiler Dosis eines Schilddrüsen-Ersatzhormons kann in Frage kommen. Ein kontrollierter Typ-1-Diabetes mellitus mit einem stabilen Insulinregime kann in Frage kommen.

18. Unkontrollierte chronische Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dazu führen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben;
19. Verabreichung von Lebendimpfstoffen, ausgenommen BCG, innerhalb von 30 Tagen vor der RFA;
20. Bekannte oder vermutete Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen der Studienbestandteile oder einen der Hilfsstoffe des Studienimpfstoffs;
21. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nach Ansicht des Behandelnden nicht im besten Interesse des Teilnehmers liegen könnten Ermittler;
22. Schwangerschaft/Stillzeit;
23. Betreuung oder Vormundschaft.