Immunomodulazione locale dopo radiofrequenza di metastasi epatiche colorettali non resecabili (LICoRN-01)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto ottenuto dal paziente prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening;
2. - Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up;
3. CRC provato istologicamente o citologicamente;
4. Metastasi epatiche non resecabili da CRC senza malattia extraepatica rilevabile, alla tomografia computerizzata addomino-pelvica (TC) o alla risonanza magnetica (MRI) e alla TC del torace da parte del chirurgo epatobiliare e radiologo consulente. L'irresecabilità è definita come l'impossibilità di resecare completamente tutte le lesioni tumorali;
5. Età ≥ 18 anni;
6. PS ECOG 0-1;
7. Malattia controllata (stabilità o risposta obiettiva) con chemioterapia (≥ 2 mesi) per metastasi epatiche;
8. Metastasi epatiche ≥ 3 e
9. Diametro massimo di 4 cm per le lesioni da trattare con RFA;
10. Coinvolgimento metastatico del fegato ≤50%;
11. Trattamento completo di tutte le lesioni epatiche giudicate possibili, sia mediante RFA da solo o in combinazione con resezione delle lesioni resecabili e RFA dei restanti depositi epatici non resecabili;
12. Lesioni misurabili o valutabili (malattia rilevabile radiologicamente che non soddisfa i criteri RECIST per malattia misurabile) secondo i criteri RECIST v1.1 (TC-scan <4 settimane);

13. Adeguata funzione degli organi, come definita da quanto segue:

    1. Aspartato aminotransferasi sierica (AST) e alanina aminotransferasi sierica (ALT) < 3 volte il limite superiore della norma (ULN);
    2. Bilirubina sierica totale < 1,5 ULN;
    3. Rapporto di protrombina > 70%;
    4. Albumina sierica ≥ 30 g/L;
    5. Emoglobina ≥ 10,0 g/dl;
    6. Conta leucocitaria (WBC) ≥ 3.000/μL;
    7. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/μL;
    8. Piastrine ≥ 150.000/μL;
    9. Creatinina sierica ≤ 1,5 ULN o clearance della creatinina > 50 mL/min (MDRD);
14. Qualsiasi altra terapia precedente diretta al tumore maligno, compresa la chemioterapia; la terapia chemioembolizzante, la terapia a bersaglio molecolare (compresi gli antiangiogenici) e la radioterapia devono essere interrotte almeno 2 settimane prima della registrazione e almeno 3 settimane prima del giorno 1 di prova;
15. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi;
16. Evidenza dello stato post-menopausa, test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in pre-menopausa femminile. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa;
17. Le donne partecipanti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro i 7 giorni precedenti la prima somministrazione del trattamento;
18. Iscrizione a un sistema sanitario nazionale.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi altro tumore maligno negli ultimi 10 anni (eccetto il carcinoma della cervice in situ o il cancro della pelle senza melanoma);
2. malattia cardiovascolare clinicamente significativa;
3. Ipertensione incontrollata, disturbi emorragici o coagulopatia, infezione attiva;
4. Interventi chirurgici maggiori entro 28 giorni prima della RFA;
5. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o di terapia di supporto o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico;
6. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (prodotto sperimentale, chemioterapia, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) ≤ 21 giorni prima della RFA. Se non si è verificato un tempo di lavaggio sufficiente a causa del programma o delle proprietà farmacocinetiche di un agente, sarà necessario un periodo di lavaggio più lungo;
7. Istologia diversa dall'adenocarcinoma;
8. Tumore esteso che sostituisce massicciamente entrambi i lobi interi;
9. Ittero ostruttivo (bilirubina > 1,5 ULN) senza adeguato drenaggio biliare;
10. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥ 2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, neuropatia e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione;
11. Storia del trapianto di organi allogenici;

12. Qualsiasi terapia steroidea sistemica qualunque sia la durata di questa corticoterapia;

    Nota: le seguenti sono eccezioni a questo criterio:

    • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC);

13. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi); Nota: sono idonei i pazienti con infezione da HBV pregressa o infezione da HBV risolta (definita come avente un test HBsAg negativo e un test anticorpale antigene core dell'epatite B [HBc] positivo).

    Nota: i pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se il test della reazione a catena della polimerasi è negativo per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.

14. Diagnosi di qualsiasi secondo tumore maligno negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o del carcinoma in situ della cervice uterina;
15. Metastasi attive note del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa; i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non utilizzano steroidi > 10 mg/die di prednisone o equivalenti per almeno 14 giorni prima del trattamento di prova;
16. Versamento pleurico massivo incontrollato o ascite massiva;

17. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]), che ha richiesto un trattamento sistemico (cioè con uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori); Nota: i pazienti con vitiligine, alopecia o qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica fanno eccezione a questo criterio.

    La storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo può essere ammissibile. Il diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile può essere idoneo.

18. Malattie sottostanti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto;
19. Somministrazione di vaccini vivi, escluso BCG, entro 30 giorni prima della RFA;
20. Allergia o ipersensibilità nota o sospetta a uno qualsiasi dei componenti dello studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del vaccino in studio;
21. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione per l'intera durata della sperimentazione o non essere nel migliore interesse del partecipante, secondo l'opinione del curante investigatore;
22. Gravidanza/allattamento;
23. Tutela o tutela.