Theophyllinbehandling for pseudohypoparathyroidisme - børn 2-12 år gamle

Pseudohypoparathyroidisme (PHP) er en sjælden, genetisk lidelse forårsaget af svækket stimulerende G-protein (Gsα) signalering gennem nedregulering af genet, GNAS. De resulterende hormonabnormiteter kan behandles med hormonsubstitutionsterapi, men andre aspekter af lidelsen, såsom fedme og kort statur, er uden effektive behandlingsmuligheder. Gsα-signalering er essentiel for den normale hormonelle funktion af hypofysen, skjoldbruskkirtlen, kønskirtlerne, renale proksimale tubuli og hypothalamus. Mens mange af de resulterende hormonmangler kan behandles med hormonsubstitutionsterapi (HRT), er HRT ikke en effektiv terapi for den alvorlige tidlige opståede fedme og korte statur, som er hovedtræk ved PHP-fænotypen. Derfor er målet med dette kliniske forsøg at teste effektiviteten af ​​opstrømsbehandling med det formål at korrigere funktionen af ​​Gsα-afhængige receptorer hos børn med PHP. Gsα-koblet receptorsignaleringskaskade begynder med en stigning i cyklisk adenosinmonofosfat (cAMP), som hurtigt nedbrydes af enzymet phosphodiesterase (PDE). PDE-hæmmere virker ved at forlænge cAMP-signalering ved at reducere nedbrydningshastigheden. I betragtning af, at patienter med PHP har reduceret, men ikke fuldstændig fraværende, cAMP-produktion, søger efterforskerne at teste hypotesen om, at PDE-hæmmeren theophyllin vil reducere body mass index (BMI), bremse hastigheden af ​​epifyselukning og mindske hormonresistens hos børn med PHP gennem forbedret Gsα-koblet receptorsignalering. Efterforskerne vil udføre et 52-ugers randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg med theophyllin hos børn med PHP. Theophyllin er en ikke-selektiv PDE-hæmmer, der er generisk tilgængelig og har en lang historie i brug hos pædiatriske patienter, hvilket gør det til et ideelt lægemiddel til genbrug hos unge med PHP. Desuden er theophyllins farmakokinetik velforstået, og serumlægemiddelniveauer er let at måle. Vores primære resultat er ændring i BMI. Sekundære resultatmål omfatter ændring i epifyselukning og HRT-medicindoser.