Trattamento con teofillina per pseudoipoparatiroidismo - Bambini 2-12 anni

Lo pseudoipoparatiroidismo (PHP) è una rara malattia genetica causata da un'alterata segnalazione della proteina G stimolatoria (Gsα) attraverso la downregulation del gene, GNAS. Le risultanti anomalie ormonali possono essere trattate con la terapia ormonale sostitutiva, ma altri aspetti del disturbo come l'obesità ad esordio precoce e la bassa statura sono privi di efficaci opzioni terapeutiche. La segnalazione Gsα è essenziale per la normale funzione ormonale dell'ipofisi, della tiroide, delle gonadi, dei tubuli prossimali renali e dell'ipotalamo. Mentre molte delle carenze ormonali risultanti possono essere trattate con la terapia ormonale sostitutiva (HRT), la terapia ormonale sostitutiva non è una terapia efficace per la grave obesità ad esordio precoce e la bassa statura che sono le principali caratteristiche del fenotipo PHP. Pertanto, l'obiettivo di questo studio clinico è testare l'efficacia della terapia a monte volta a correggere la funzione dei recettori Gsα-dipendenti nei bambini con PHP. La cascata di segnalazione del recettore accoppiato a Gsα inizia con un aumento dell'adenosina monofosfato ciclico (cAMP) che viene rapidamente degradato dall'enzima fosfodiesterasi (PDE). Gli inibitori della PDE agiscono prolungando la segnalazione del cAMP diminuendo il tasso di degradazione. Dato che i pazienti con PHP hanno ridotto, ma non completamente assente, la produzione di cAMP, i ricercatori cercano di verificare l'ipotesi che l'inibitore della PDE teofillina ridurrà l'indice di massa corporea (BMI), rallenterà il tasso di chiusura epifisaria e diminuirà la resistenza ormonale nei bambini con PHP attraverso una migliore segnalazione del recettore accoppiato a Gsα. I ricercatori condurranno uno studio clinico randomizzato di 52 settimane, controllato con placebo, sulla teofillina nei bambini con PHP. La teofillina è un inibitore PDE non selettivo che è genericamente disponibile e ha una lunga storia di utilizzo nei pazienti pediatrici, rendendolo un farmaco ideale per il riutilizzo nei giovani con PHP. Inoltre, la farmacocinetica della teofillina è ben nota e i livelli sierici del farmaco sono facilmente misurabili. Il nostro risultato primario è il cambiamento nel BMI. Le misure di esito secondario includono il cambiamento nella chiusura epifisaria e le dosi di farmaci per la terapia ormonale sostitutiva.