Theofyllinebehandeling voor pseudohypoparathyreoïdie - Kinderen van 2-12 jaar oud

Pseudohypoparathyreoïdie (PHP) is een zeldzame, genetische aandoening die wordt veroorzaakt door verminderde stimulerende G-proteïne (Gsα)-signalering door neerwaartse regulatie van het gen, GNAS. De resulterende hormoonafwijkingen kunnen worden behandeld met hormoonvervangende therapie, maar andere aspecten van de aandoening, zoals beginnende obesitas en kleine gestalte, hebben geen effectieve behandelingsmogelijkheden. Gsα-signalering is essentieel voor de normale hormonale functie van de hypofyse, schildklier, geslachtsklieren, proximale niertubuli en hypothalamus. Hoewel veel van de daaruit voortvloeiende hormoondeficiënties kunnen worden behandeld met hormoonvervangende therapie (HST), is HST geen effectieve therapie voor de ernstige obesitas met vroege aanvang en de kleine gestalte die de belangrijkste kenmerken zijn van het PHP-fenotype. Daarom is het doel van deze klinische proef het testen van de werkzaamheid van stroomopwaartse therapie gericht op het corrigeren van de functie van Gsα-afhankelijke receptoren bij kinderen met PHP. Gsα-gekoppelde receptorsignaleringscascade begint met een toename van cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP) dat snel wordt afgebroken door het enzym fosfodiësterase (PDE). PDE-remmers werken door de cAMP-signalering te verlengen door de afbraaksnelheid te verlagen. Gezien het feit dat patiënten met PHP een verminderde, maar niet volledig afwezige, cAMP-productie hebben, proberen de onderzoekers de hypothese te testen dat de PDE-remmer theofylline de body mass index (BMI) zal verlagen, de snelheid van epifysaire sluiting zal vertragen en de hormoonresistentie bij kinderen zal verminderen. met PHP door verbeterde Gsα-gekoppelde receptorsignalering. De onderzoekers zullen een gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie van 52 weken uitvoeren met theofylline bij kinderen met PHP. Theofylline is een niet-selectieve PDE-remmer die generiek beschikbaar is en een lange geschiedenis van gebruik heeft bij pediatrische patiënten, waardoor het een ideaal medicijn is voor herbestemming in jongeren met PHP. Bovendien wordt de farmacokinetiek van theofylline goed begrepen en kunnen serumgeneesmiddelspiegels gemakkelijk worden gemeten. Onze primaire uitkomst is verandering in BMI. Secundaire uitkomstmaten zijn veranderingen in de sluiting van de epifysairschijven en doseringen van HST-medicatie.