Theophyllin-Behandlung bei Pseudohypoparathyreoidismus - Kinder im Alter von 2 bis 12 Jahren

Pseudohypoparathyreoidismus (PHP) ist eine seltene genetische Erkrankung, die durch eine gestörte stimulatorische G-Protein (Gsα)-Signalübertragung durch Herunterregulierung des Gens GNAS verursacht wird. Die daraus resultierenden Hormonanomalien können mit einer Hormonersatztherapie behandelt werden, aber andere Aspekte der Störung wie früh einsetzende Fettleibigkeit und Kleinwuchs sind ohne wirksame Behandlungsoptionen. Die Gsα-Signalübertragung ist für die normale hormonelle Funktion der Hypophyse, der Schilddrüse, der Keimdrüsen, der proximalen Nierentubuli und des Hypothalamus unerlässlich. Während viele der resultierenden Hormonmängel mit einer Hormonersatztherapie (HRT) behandelt werden können, ist die HRT keine wirksame Therapie für die schwere früh einsetzende Fettleibigkeit und Kleinwuchs, die Hauptmerkmale des PHP-Phänotyps sind. Daher ist das Ziel dieser klinischen Studie, die Wirksamkeit einer vorgeschalteten Therapie zu testen, die darauf abzielt, die Funktion von Gsα-abhängigen Rezeptoren bei Kindern mit PHP zu korrigieren. Die Gsα-gekoppelte Rezeptor-Signalkaskade beginnt mit einem Anstieg des zyklischen Adenosinmonophosphats (cAMP), das durch das Enzym Phosphodiesterase (PDE) schnell abgebaut wird. PDE-Inhibitoren wirken, indem sie die cAMP-Signalgebung verlängern, indem sie die Abbaurate verringern. Angesichts der Tatsache, dass Patienten mit PHP eine verringerte, aber nicht vollständig fehlende cAMP-Produktion aufweisen, versuchen die Forscher, die Hypothese zu testen, dass der PDE-Hemmer Theophyllin den Body-Mass-Index (BMI) senkt, die Rate des Epiphysenschlusses verlangsamt und die Hormonresistenz bei Kindern verringert mit PHP durch verbesserte Gsα-gekoppelte Rezeptorsignalisierung. Die Forscher werden eine 52-wöchige randomisierte, Placebo-kontrollierte klinische Studie mit Theophyllin bei Kindern mit PHP durchführen. Theophyllin ist ein nicht-selektiver PDE-Hemmer, der generisch erhältlich ist und eine lange Geschichte der Anwendung bei pädiatrischen Patienten hat, was es zu einem idealen Medikament für die Umnutzung bei Jugendlichen mit PHP macht. Darüber hinaus ist die Pharmakokinetik von Theophyllin gut verstanden, und die Wirkstoffspiegel im Serum lassen sich leicht messen. Unser primäres Ergebnis ist die Veränderung des BMI. Zu den sekundären Ergebnisparametern gehören Änderungen des Epiphysenschlusses und der HRT-Medikamentendosen.