En undersøgelse af Belantamab Mafodotin hos patienter med recidiverende eller refraktær AL-amyloidose (EMN27)

Inklusionskriterier:

1. Diagnose af AL-amyloidose, bekræftet af histologi og typebestemt med immunhistokemi, immunoelektronmikroskopi eller massespektrometri eller hvis ikke tilgængelig, for patienter med biopsi bekræftet amyloidose og hjerteinvolvering alene, hvis de også har en negativ PYP- eller DPD-Tc99m knoglescanning.
2. Tidligere systemisk terapi for AL-amyloidose
3. Patienter skal være ≥ 18 år.
4. ECOG-ydelsesstatus 0, 1 eller 2.
5. Mayo stadium 1 eller Mayo stadium 2 eller Mayo stadium 3A1-3 defineret som både cTnT < 0,035 ng/mL (eller i stedet for cTnT cTnI < 0,10 ng/mL eller højsensitiv Troponin T < 54 ng/L) OG samtidige NT- proBNP ≤ 332 ng/L, ELLER ENTEN over tærskel, eller BEGGE over tærskel, men med NTproBNP < 8500 ng/L (stadie 3A sygdom)
6. Rygliggende systolisk blodtryk ≥ 90 mmHg

7. Målbar sygdom defineret ved mindst én af følgende:

   1. serumfri let kæde (FLC) ≥2,0 mg/dL (20 mg/L) med et unormalt kappa:lambda-forhold eller forskellen mellem involverede og ikke-involverede frie lette kæder (dFLC) ≥2mg/dL (20 mg/L).
   2. tilstedeværelse af en monoklonal spids, der er ≥0,5 gr/dl.
8. Symptomatisk organpåvirkning (hjerte, nyre, lever/gi-kanal, perifert nervesystem).

9. Patienten skal have tilstrækkelig organfunktion, defineret som følger:

   Systemlaboratorieværdier

   Hæmatologisk:

   Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 X 109/L Hæmoglobin ≥8,0 g/dL Blodplader ≥75 X 109/L

   Hepatisk:

   Total bilirubin ≤1,5X ULN (Isoleret bilirubin ≥1,5xULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35 %) ALT ≤2,5 X ULN Nyre: eGFR ≥30 ml/min/1,73 mL/min/1,73 mLin-symptomatisk (EKomatisk) patienter med ECHO bekræftet LVEF ≥25 %

10. Skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med lokale og institutionelle retningslinjer.

11. Kvindelige patienter: brug af svangerskabsforebyggende midler bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser

    En kvindelig patient er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

    • Er ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER
    • Er en WOCBP og anvender en præventionsmetode, der er yderst effektiv (fejlrate på <1 % pr. år), helst med lav brugerafhængighed (som beskrevet i bilag 3), i interventionsperioden og i mindst fire måneder efter sidste dosis undersøgelsesintervention og accepterer ikke at donere æg (æg, oocytter) med henblik på reproduktion i denne periode. Investigatoren bør evaluere effektiviteten af ​​præventionsmetoden i forhold til den første dosis af undersøgelsesintervention.

    En WOCBP skal have en negativ højfølsom serumgraviditetstest (som krævet af lokale regler) inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesintervention.

    Efterforskeren er ansvarlig for gennemgang af sygehistorie, menstruationshistorie og nylig seksuel aktivitet for at mindske risikoen for inklusion af en kvinde med en næsten uopdaget graviditet.

    Ikke-fertilitet er defineret som følger (af andre end medicinske årsager):

    • ≥45 år og ikke har haft menstruation i >1 år,
    • Patienter, der har været amenorré i <2 år uden en historie med hysterektomi og oophorektomi, skal have en follikelstimulerende hormonværdi i det postmenopausale område efter screeningsevaluering.
    • Post-hysterektomi, post-bilateral oophorektomi eller post-tubal ligering. Dokumenteret hysterektomi eller ooforektomi skal bekræftes med lægejournaler over selve indgrebet eller bekræftes ved ultralyd. Tubal ligering skal bekræftes med lægejournaler over den faktiske procedure.

12. Mandlige patienter: brug af svangerskabsforebyggende midler bør være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske undersøgelser.

    Mandlige patienter er berettigede til at deltage, hvis de accepterer følgende under interventionsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen for at muliggøre clearance af enhver ændret sædcelle:

    • Afstå fra at donere sæd

    PLUS enten:

    • Afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedholdende) og acceptere at forblive afholdende.

    ELLER

    • Skal acceptere at bruge prævention/barriere som beskrevet nedenfor: Acceptere at bruge et mandligt kondom, selvom de har gennemgået en vellykket vasektomi, og kvindelig partner til at bruge en ekstra højeffektiv præventionsmetode med en fejlrate på <1 % om året som når man har samleje med en WOCBP, som ikke er gravid i øjeblikket.

13. Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter (defineret af National Cancer Institute- Common Toxicity Criteria for AE'er (NCI-CTCAE), version 5, hornhindetoksicitet er defineret i henhold til Keratopathy Visual Activity [KVA]-skalaen) skal være ≤ Grade 1 på det tidspunkt tilmelding undtagen alopeci.
14. Patienter skal være i stand til at forstå undersøgelsesprocedurerne og acceptere at deltage i undersøgelsen ved at give skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse af non-AL amyloidose.
2. Tilstedeværelse af lytiske knoglelæsioner eller aktivt myelom med hypercalcæmi, gipsnefropati, anæmi på grund af marvinfiltration eller ekstramedullær sygdom.
3. Tidligere ubehandlet sygdom: patienter skal have haft mindst 2 behandlingscyklusser rettet mod plasmacelleklonen; dog er patienter, der har modtaget højdosisbehandling med melphalan som deres eneste behandling, kvalificerede til undersøgelsen.
4. Tidligere eksponering for anti-BMCA-midler
5. Hjertestadie IIIB sygdom: både cTnT > 0,035 ng/ml (eller i stedet for cTnT cTnI > 0,10 ng/ml eller højsensitiv Troponin T > 54 ng/L) OG samtidig NT-proBNP >8500 ng/L.

6. Kendte gentagne ventrikulære arytmier på 24-timers Holter Electrocardiogram (EKG) på trods af antiarytmisk behandling. Patienter må ikke have tegn på kardiovaskulær risiko, herunder nogen af ​​følgende:

   • Evidens for aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier, herunder klinisk signifikante EKG-abnormiteter såsom 2. grads (Mobitz Type II) eller 3. grads atrioventrikulær (AV) blokering.
   • Anamnese med myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil eller ukontrolleret angina), koronar angioplastik eller stenting eller bypasstransplantation inden for tre (3) måneder efter screening.
   • Klasse III eller IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Association funktionelle klassifikationssystem [NYHA, 1994]
   • Alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier, sick sinus syndrome eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller grad 3 ledningssystemabnormiteter, medmindre patienten har en pacemaker.
   • Ukontrolleret hypertension eller hypotension (dvs. liggende SBPN < 90 mmHg trods understøttende behandling med midodrin)
7. Betydelig neuropati (grad 3-4 eller grad 2 med smerter) inden for 14 dage før cyklus 1 dag 1.
8. Pleurale effusioner, der kræver thoracentese eller ascites, der kræver paracentese inden for 14 dage før cyklus 1, dag 1.
9. Aktuel hornhindeepitelsygdom undtagen milde ændringer i hornhindeepitel.
10. Aktuel ustabil lever- eller galdesygdom defineret ved tilstedeværelsen af ​​ascites med stort volumen, der kræver paracentese, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminæmi (undtagen på grund af AL-relateret nefrotisk syndrom), esophageal eller gastrisk varicer, vedvarende gulsot eller skrumpelever. Bemærk: Stabil ikke-cirrotisk kronisk leversygdom (herunder Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten) eller hepatobiliær involvering på grund af AL-amyloidose er acceptabel, hvis ellers opfylder adgangskriterierne.
11. Tilstedeværelse af aktiv nyretilstand (infektion, behov for dialyse eller enhver anden tilstand, der kan påvirke patientens sikkerhed) uden relation til AL-amyloidose. Patienter med isoleret proteinuri som følge af AL er kvalificerede, forudsat at de opfylder andre inklusionskriterier
12. Patienter må ikke bruge kontaktlinser, mens de deltager i denne undersøgelse.
13. Patienter må ikke samtidig optages i nogen interventionelle kliniske undersøgelser.
14. Brug af et forsøgslægemiddel eller godkendt systemisk antimyelombehandling (inklusive systemiske steroider) inden for 14 dage eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortest, forud for den første dosis af forsøgslægemidlet.
15. Plasmaferese inden for 7 dage før første dosis af undersøgelsesbehandling.
16. Behandling med et monoklonalt antistof inden for 30 dage efter modtagelse af den første dosis af undersøgelseslægemidler.
17. Større operation ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
18. Ethvert tegn på aktiv slimhinde eller indre blødning.
19. Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkratiske reaktioner på blmf eller lægemidler, der er kemisk relateret til blmf, eller nogen af ​​komponenterne i undersøgelsesbehandlingen.
20. Aktiv infektion, der kræver behandling.
21. Kendt HIV-infektion (defineret ved positiv test for human immundefekt virus (HIV) antistoffer).
22. Positiv test af hepatitis B overfladeantigen eller hepatitis B kerneantistof ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling.

23. Positivt hepatitis C-antistoftestresultat eller positivt hepatitis C RNA-testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    Bemærk: Patienter med positivt hepatitis C-antistof på grund af tidligere løst sygdom kan kun indskrives, hvis der opnås en bekræftende negativ hepatitis C RNA-test.

    Bemærk: Hepatitis RNA-test er valgfrit, og patienter med negativ hepatitis C-antistoftest er ikke forpligtet til også at gennemgå hepatitis C RNA-test.

24. Andre invasive maligniteter end den undersøgte sygdom, medmindre den anden malignitet har været medicinsk stabil i mindst 2 år og, efter hovedforskernes opfattelse, ikke vil påvirke evalueringen af ​​virkningerne af kliniske forsøgsbehandlinger på den aktuelt målrettede malignitet. Patienter med kurativt behandlet ikke-melanom hudkræft kan tilmeldes uden 2-års begrænsning.
25. Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstande (inklusive laboratorieabnormiteter), der kan forstyrre patientens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne.
26. Patienter må ikke være gravide eller ammende