Un estudio de belantamab mafodotin en pacientes con amiloidosis AL refractaria o en recaída (EMN27)

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de amiloidosis AL, confirmado por histología y tipificado con inmunohistoquímica, microscopía inmunoelectrónica o espectrometría de masas o, si no está disponible, para pacientes con amiloidosis confirmada por biopsia y compromiso cardíaco solo, si también tienen una gammagrafía ósea PYP- o DPD-Tc99m negativa.
2. Tratamiento sistémico previo para la amiloidosis AL
3. Los pacientes deben tener ≥ 18 años de edad.
4. Estado funcional ECOG 0, 1 o 2.
5. Estadio 1 de Mayo o estadio 2 de Mayo o estadio 3A1-3 de Mayo definido como cTnT < 0,035 ng/mL (o en lugar de cTnT, cTnI < 0,10 ng/mL o troponina T de alta sensibilidad < 54 ng/L) Y NT- proBNP ≤ 332 ng/L, O ALGUNO por encima del umbral, o AMBOS por encima del umbral pero con NTproBNP < 8500 ng/L (enfermedad en estadio 3A)
6. Presión arterial sistólica en decúbito supino ≥ 90 mmHg

7. Enfermedad medible definida por al menos uno de los siguientes:

   1. cadena ligera libre (FLC) en suero ≥2,0 mg/dL (20 mg/L) con una relación kappa:lambda anormal o la diferencia entre las cadenas ligeras libres (dFLC) involucradas y no involucradas ≥2 mg/dL (20 mg/L).
   2. presencia de una espiga monoclonal ≥0,5 gr/dl.
8. Compromiso orgánico sintomático (corazón, riñón, hígado/tracto gastrointestinal, sistema nervioso periférico).

9. El paciente debe tener una función orgánica adecuada, definida de la siguiente manera:

   Valores de laboratorio del sistema

   hematológico:

   Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 X 109/L Hemoglobina ≥8,0 g/dL Plaquetas ≥75 X 109/L

   Hepático:

   Bilirrubina total ≤1,5X ULN (la bilirrubina aislada ≥1,5xLSN es aceptable si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa <35%) ALT ≤2,5 X ULN Renal: eGFR ≥30 ml/min/ 1,73 m2 Cardíaco: FEVI (eco) Pacientes clínicamente asintomáticos con FEVI confirmada por ECHO ≥25%

10. Consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas locales e institucionales.

11. Pacientes mujeres: el uso de anticonceptivos debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para quienes participan en estudios clínicos.

    Una paciente mujer es elegible para participar si no está embarazada o amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
    • Es un WOCBP y usa un método anticonceptivo que es altamente efectivo (tasa de falla de <1% por año), preferiblemente con baja dependencia del usuario (como se describe en el Apéndice 3), durante el período de intervención y durante al menos cuatro meses después de la última dosis de intervención del estudio y se compromete a no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción durante este período. El investigador debe evaluar la eficacia del método anticonceptivo en relación con la primera dosis de la intervención del estudio.

    Un WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero altamente sensible negativa (según lo exigen las reglamentaciones locales) dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

    El investigador es responsable de revisar el historial médico, el historial menstrual y la actividad sexual reciente para disminuir el riesgo de inclusión de una mujer con un embarazo casi no detectado.

    La posibilidad de no tener hijos se define de la siguiente manera (por razones distintas a las médicas):

    • ≥ 45 años de edad y no ha tenido menstruación durante > 1 año,
    • Las pacientes que han estado amenorreicas durante <2 años sin antecedentes de histerectomía y ooforectomía deben tener un valor de hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico en la evaluación de detección.
    • Post-histerectomía, post-ooforectomía bilateral o post-ligadura de trompas. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con los registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real.

12. Pacientes masculinos: el uso de anticonceptivos debe ser consistente con las regulaciones locales con respecto a los métodos anticonceptivos para aquellos que participan en estudios clínicos.

    Los pacientes masculinos son elegibles para participar si aceptan lo siguiente durante el período de intervención y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio para permitir la eliminación de cualquier esperma alterado:

    • Abstenerse de donar esperma

    ADEMÁS:

    • Ser abstinente de las relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinencia a largo plazo y persistente) y estar de acuerdo en permanecer abstinente.

    O

    • Debe estar de acuerdo en usar anticonceptivos/barrera como se detalla a continuación: estar de acuerdo en usar un condón masculino, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa, y su pareja femenina en usar un método anticonceptivo altamente efectivo adicional con una tasa de falla de <1% por año como al tener relaciones sexuales con una WOCBP que no está actualmente embarazada.

13. Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento (definidas por el Instituto Nacional del Cáncer: Criterios comunes de toxicidad para EA (NCI-CTCAE), versión 5, las toxicidades corneales se definen de acuerdo con la escala de actividad visual de queratopatía [KVA]) deben ser ≤ Grado 1 en ese momento de inscripción salvo alopecia.
14. Los pacientes deben ser capaces de comprender los procedimientos del estudio y aceptar participar en el estudio proporcionando su consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Presencia de amiloidosis no AL.
2. Presencia de lesiones óseas líticas o mieloma activo con hipercalcemia, nefropatía por cilindros, anemia por infiltración medular o enfermedad extramedular.
3. Enfermedad no tratada previamente: los pacientes deben haber recibido al menos 2 ciclos de terapia dirigida contra el clon de células plasmáticas; sin embargo, los pacientes que han recibido dosis altas de melfalán como única terapia son elegibles para el estudio.
4. Exposición previa a agentes anti-BMCA
5. Enfermedad cardíaca en estadio IIIB: cTnT > 0,035 ng/ml (o en lugar de cTnT, cTnI > 0,10 ng/ml o troponina T de alta sensibilidad > 54 ng/l) Y NT-proBNP simultáneo > 8500 ng/l.

6. Arritmias ventriculares repetitivas conocidas en electrocardiograma Holter (ECG) de 24 horas a pesar del tratamiento antiarrítmico. Los pacientes no deben tener evidencia de riesgo cardiovascular que incluya cualquiera de los siguientes:

   • Evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales, incluidas anomalías en el ECG clínicamente significativas, como bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo grado (Mobitz tipo II) o de tercer grado.
   • Antecedentes de infarto de miocardio, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable o no controlada), angioplastia coronaria o colocación de stent o injerto de derivación en los tres (3) meses anteriores a la selección.
   • Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la New York Heart Association [NYHA, 1994]
   • Arritmias ventriculares graves no controladas, síndrome del seno enfermo o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías del sistema de conducción de Grado 3, a menos que el paciente tenga un marcapasos.
   • Hipertensión o hipotensión no controlada (es decir, SBPN en decúbito supino < 90 mmHg a pesar de la terapia de apoyo con midodrina)
7. Neuropatía significativa (Grados 3-4 o Grado 2 con dolor) dentro de los 14 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
8. Derrames pleurales que requieran toracocentesis o ascitis que requieran paracentesis dentro de los 14 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
9. Enfermedad epitelial corneal actual excepto cambios leves en el epitelio corneal.
10. Enfermedad hepática o biliar actual inestable definida por la presencia de ascitis de gran volumen que requiere paracentesis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia (excepto debido a síndrome nefrótico relacionado con AL), várices esofágicas o gástricas, ictericia persistente o cirrosis. Nota: la enfermedad hepática crónica no cirrótica estable (incluido el síndrome de Gilbert o los cálculos biliares asintomáticos) o la afectación hepatobiliar debido a la amiloidosis AL son aceptables si cumplen con los criterios de ingreso.
11. Presencia de afección renal activa (infección, requerimiento de diálisis o cualquier otra afección que pueda afectar la seguridad del paciente) no relacionada con la amiloidosis AL. Los pacientes con proteinuria aislada resultante de AL son elegibles, siempre que cumplan con otros criterios de inclusión.
12. Los pacientes no deben usar lentes de contacto mientras participan en este estudio.
13. Los pacientes no deben estar inscritos simultáneamente en ningún ensayo clínico de intervención.
14. Uso de un fármaco en investigación o terapia antimieloma sistémica aprobada (incluidos los esteroides sistémicos) dentro de los 14 días o cinco semividas, lo que sea más breve, antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
15. Plasmaféresis dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
16. Tratamiento con un anticuerpo monoclonal dentro de los 30 días posteriores a la recepción de la primera dosis de los medicamentos del estudio.
17. Cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de iniciar el tratamiento del estudio.
18. Cualquier evidencia de sangrado mucoso o interno activo.
19. Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o reacciones idiosincrásicas a blmf o fármacos químicamente relacionados con blmf, o cualquiera de los componentes del tratamiento del estudio.
20. Infección activa que requiere tratamiento.
21. Infección por VIH conocida (definida por pruebas positivas para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)).
22. Prueba positiva del antígeno de superficie de la hepatitis B o del anticuerpo central de la hepatitis B en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

23. Resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra la hepatitis C o resultado positivo de la prueba de ARN de la hepatitis C en la selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

    Nota: Los pacientes con anticuerpos contra la hepatitis C positivos debido a una enfermedad previamente resuelta pueden inscribirse, solo si se obtiene una prueba de ARN de hepatitis C negativa confirmatoria.

    Nota: La prueba de ARN de hepatitis es opcional y los pacientes con prueba de anticuerpos de hepatitis C negativa no están obligados a someterse también a la prueba de ARN de hepatitis C.

24. Neoplasias malignas invasivas que no sean la enfermedad en estudio, a menos que la segunda neoplasia maligna haya sido médicamente estable durante al menos 2 años y, en opinión de los investigadores principales, no afectará la evaluación de los efectos de los tratamientos de ensayos clínicos sobre la neoplasia maligna actualmente enfocada. Los pacientes con cáncer de piel no melanoma tratado curativamente pueden inscribirse sin una restricción de 2 años.
25. Cualquier trastorno médico, psiquiátrico preexistente grave y/o inestable u otras afecciones (incluidas anomalías de laboratorio) que podrían interferir con la seguridad del paciente, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
26. Los pacientes no deben estar embarazadas o amamantando