Eine Studie zu Belantamab Mafodotin bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AL-Amyloidose (EMN27)

Einschlusskriterien:

1. Diagnose einer AL-Amyloidose, bestätigt durch Histologie und typisiert mit Immunhistochemie, Immunelektronenmikroskopie oder Massenspektrometrie oder, falls nicht verfügbar, für Patienten mit bioptisch bestätigter Amyloidose und Herzbeteiligung allein, wenn sie auch einen negativen PYP- oder DPD-Tc99m-Knochenscan haben.
2. Frühere systemische Therapie der AL-Amyloidose
3. Die Patienten müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
4. ECOG-Leistungsstatus 0, 1 oder 2.
5. Mayo-Stadium 1 oder Mayo-Stadium 2 oder Mayo-Stadium 3A1-3, definiert als sowohl cTnT < 0,035 ng/ml (oder anstelle von cTnT cTnI < 0,10 ng/ml oder hochempfindliches Troponin T < 54 ng/l) UND gleichzeitig NT- proBNP ≤ 332 ng/L ODER ENTWEDER über dem Schwellenwert oder BEIDES über dem Schwellenwert, aber mit NTproBNP < 8500 ng/L (Erkrankung im Stadium 3A)
6. Systolischer Blutdruck in Rückenlage ≥ 90 mmHg

7. Messbare Krankheit, definiert durch mindestens einen der folgenden Punkte:

   1. Freie Leichtkette (FLC) im Serum ≥2,0 mg/dl (20 mg/l) mit abnormalem Kappa:Lambda-Verhältnis oder Unterschied zwischen beteiligten und unbeteiligten freien Leichtketten (dFLC) ≥2 mg/dl (20 mg/l).
   2. Vorhandensein einer monoklonalen Spitze von ≥ 0,5 g/dl.
8. Symptomatische Organbeteiligung (Herz, Niere, Leber/GI-Trakt, peripheres Nervensystem).

9. Der Patient muss über eine angemessene Organfunktion verfügen, die wie folgt definiert ist:

   System-Laborwerte

   Hämatologisch:

   Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 109/l Hämoglobin ≥8,0 g/dl Thrombozyten ≥75 x 109/l

   Leber:

   Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (isoliertes Bilirubin ≥ 1,5 x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin < 35 %) ALT ≤ 2,5 x ULN Nieren: eGFR ≥ 30 ml/min/ 1,73 m2 Herz: LVEF (Echo) Klinisch asymptomatische Patienten mit ECHO bestätigter LVEF ≥25 %

10. Schriftliche Einverständniserklärung gemäß den lokalen und institutionellen Richtlinien.

11. Weibliche Patienten: Die Anwendung von Verhütungsmitteln sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen stehen, die an klinischen Studien teilnehmen

    Eine Patientin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist oder stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    • Ist keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
    • Ein WOCBP ist und während des Interventionszeitraums und für mindestens vier Monate nach der letzten Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anwendet (Versagensrate von < 1 % pro Jahr), vorzugsweise mit geringer Anwenderabhängigkeit (wie in Anhang 3 beschrieben). der Studienintervention und verpflichtet sich, in diesem Zeitraum keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zweck der Fortpflanzung zu spenden. Der Prüfarzt sollte die Wirksamkeit der Verhütungsmethode in Bezug auf die erste Dosis der Studienintervention bewerten.

    Ein WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienintervention einen negativen hochempfindlichen Serum-Schwangerschaftstest (wie von den örtlichen Vorschriften vorgeschrieben) aufweisen.

    Der Prüfer ist verantwortlich für die Überprüfung der Krankengeschichte, der Menstruationsgeschichte und der jüngsten sexuellen Aktivität, um das Risiko für die Aufnahme einer Frau mit einer fast unentdeckten Schwangerschaft zu verringern.

    Nicht gebärfähiges Potenzial wird wie folgt definiert (aus anderen als medizinischen Gründen):

    • ≥ 45 Jahre alt und seit > 1 Jahr keine Menstruation hatte,
    • Patientinnen, die seit <2 Jahren amenorrhoisch sind, ohne Hysterektomie und Ovarektomie in der Vorgeschichte, müssen bei der Screening-Bewertung einen follikelstimulierenden Hormonwert im postmenopausalen Bereich aufweisen,
    • Post-Hysterektomie, Post-bilaterale Oophorektomie oder Post-Tuben-Ligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden.

12. Männliche Patienten: Die Anwendung von Verhütungsmitteln sollte im Einklang mit den örtlichen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für diejenigen stehen, die an klinischen Studien teilnehmen.

    Männliche Patienten sind zur Teilnahme berechtigt, wenn sie während des Interventionszeitraums und für 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung dem Folgenden zustimmen, um eine Beseitigung von veränderten Spermien zu ermöglichen:

    • Verzichten Sie auf Samenspenden

    PLUS entweder:

    • Verzichten Sie auf heterosexuellen Verkehr als bevorzugte und übliche Lebensweise (langfristige und dauerhafte Abstinenz) und stimmen Sie zu, abstinent zu bleiben.

    ODER

    • Muss der Verwendung von Verhütungsmitteln/Barrieren wie unten beschrieben zustimmen: Zustimmung zur Verwendung eines Kondoms für Männer, auch wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben, und Partnerin zur Verwendung einer zusätzlichen hochwirksamen Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von <1 % pro Jahr als beim Geschlechtsverkehr mit einem WOCBP, der derzeit nicht schwanger ist.

13. Alle behandlungsbedingten Toxizitäten (definiert durch das National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria for AE (NCI-CTCAE), Version 5, Hornhauttoxizitäten sind gemäß der Keratopathie-Skala für visuelle Aktivität [KVA] definiert) müssen zu diesem Zeitpunkt ≤ Grad 1 sein Einschreibung außer Alopezie.
14. Die Patienten müssen in der Lage sein, die Studienverfahren zu verstehen und der Teilnahme an der Studie zuzustimmen, indem sie eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben

Ausschlusskriterien:

1. Vorhandensein einer Non-AL-Amyloidose.
2. Vorhandensein von lytischen Knochenläsionen oder aktivem Myelom mit Hyperkalzämie, Cast-Nephropathie, Anämie aufgrund von Markinfiltration oder extramedullärer Erkrankung.
3. Zuvor unbehandelte Erkrankung: Die Patienten müssen mindestens 2 Therapiezyklen gegen den Plasmazellklon erhalten haben; Patienten, die eine Hochdosistherapie mit Melphalan als einzige Therapie erhalten haben, sind jedoch für die Studie geeignet.
4. Frühere Exposition gegenüber Anti-BMCA-Mitteln
5. Herzerkrankung im Stadium IIIB: sowohl cTnT > 0,035 ng/ml (oder anstelle von cTnT cTnI > 0,10 ng/ml oder hochempfindliches Troponin T > 54 ng/l) UND gleichzeitig NT-proBNP > 8500 ng/l.

6. Bekannte repetitive ventrikuläre Arrhythmien im 24-Stunden-Holter-Elektrokardiogramm (EKG) trotz antiarrhythmischer Behandlung. Die Patienten dürfen keine Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko haben, einschließlich eines der folgenden:

   • Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien, einschließlich klinisch signifikanter EKG-Anomalien wie atrioventrikulärer (AV) Block 2. Grades (Mobitz Typ II) oder 3. Grades.
   • Vorgeschichte von Myokardinfarkt, akuten Koronarsyndromen (einschließlich instabiler oder unkontrollierter Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stent- oder Bypass-Operation innerhalb von drei (3) Monaten nach dem Screening.
   • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifikationssystems der New York Heart Association [NYHA, 1994]
   • Schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien, Sick-Sinus-Syndrom oder elektrokardiographische Anzeichen einer akuten Ischämie oder Anomalien des Erregungsleitungssystems 3. Grades, es sei denn, der Patient trägt einen Herzschrittmacher.
   • Unkontrollierte Hypertonie oder Hypotonie (d. h. SBPN in Rückenlage < 90 mmHg trotz unterstützender Therapie mit Midodrin)
7. Signifikante Neuropathie (Grad 3-4 oder Grad 2 mit Schmerzen) innerhalb von 14 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1.
8. Pleuraergüsse, die eine Thorazentese erfordern, oder Aszites, die eine Parazentese erfordern, innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1.
9. Aktuelle Erkrankung des Hornhautepithels außer leichten Veränderungen des Hornhautepithels.
10. Aktuelle instabile Leber- oder Gallenerkrankung, definiert durch das Vorhandensein von großvolumigem Aszites, der eine Parazentese erfordert, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie (außer aufgrund eines AL-bedingten nephrotischen Syndroms), Ösophagus- oder Magenvarizen, anhaltender Gelbsucht oder Zirrhose. Hinweis: Eine stabile nicht-zirrhotische chronische Lebererkrankung (einschließlich Gilbert-Syndrom oder asymptomatische Gallensteine) oder hepatobiliäre Beteiligung aufgrund von AL-Amyloidose ist akzeptabel, wenn ansonsten die Aufnahmekriterien erfüllt sind.
11. Vorhandensein einer aktiven Nierenerkrankung (Infektion, Notwendigkeit einer Dialyse oder einer anderen Erkrankung, die die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen könnte), die nicht mit AL-Amyloidose in Zusammenhang steht. Patienten mit isolierter Proteinurie infolge AL sind geeignet, sofern sie andere Einschlusskriterien erfüllen
12. Patienten dürfen während der Teilnahme an dieser Studie keine Kontaktlinsen verwenden.
13. Die Patienten dürfen nicht gleichzeitig in eine interventionelle klinische Studie aufgenommen werden.
14. Verwendung eines Prüfpräparats oder einer zugelassenen systemischen Antimyelomtherapie (einschließlich systemischer Steroide) innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
15. Plasmapherese innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
16. Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper innerhalb von 30 Tagen nach Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikamente.
17. Größere Operation ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
18. Jeder Hinweis auf aktive Schleimhaut- oder innere Blutungen.
19. Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder idiosynkratische Reaktionen auf blmf oder chemisch mit blmf verwandte Arzneimittel oder einen der Bestandteile der Studienbehandlung.
20. Aktive Infektion, die eine Behandlung erfordert.
21. Bekannte HIV-Infektion (definiert durch positive Tests auf Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV)).
22. Positiver Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-B-Core-Antikörper beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

23. Positives Hepatitis-C-Antikörpertestergebnis oder positives Hepatitis-C-RNA-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

    Hinweis: Patienten mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern aufgrund einer zuvor abgeklungenen Krankheit können nur aufgenommen werden, wenn ein bestätigender negativer Hepatitis-C-RNA-Test vorliegt.

    Hinweis: Der Hepatitis-RNA-Test ist optional und Patienten mit negativem Hepatitis-C-Antikörpertest müssen sich nicht zusätzlich einem Hepatitis-C-RNA-Test unterziehen.

24. Andere invasive maligne Erkrankungen als die zu untersuchende Erkrankung, es sei denn, die zweite maligne Erkrankung ist seit mindestens 2 Jahren medizinisch stabil und hat nach Meinung der Hauptprüfärzte keinen Einfluss auf die Bewertung der Auswirkungen von Behandlungen in klinischen Studien auf die derzeit angestrebte maligne Erkrankung. Patienten mit kurativ behandeltem hellem Hautkrebs können ohne 2-Jahres-Beschränkung aufgenommen werden.
25. Jegliche schwerwiegende und/oder instabile vorbestehende medizinische, psychiatrische Störung oder andere Zustände (einschließlich Laboranomalien), die die Sicherheit des Patienten, die Einholung der Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
26. Die Patientinnen dürfen nicht schwanger sein oder stillen