Uno studio su Belantamab Mafodotin in pazienti con amiloidosi AL recidivante o refrattaria (EMN27)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di amiloidosi AL, confermata dall'istologia e tipizzata con immunoistochimica, microscopia immunoelettronica o spettrometria di massa o, se non disponibile, per i pazienti con amiloidosi confermata dalla biopsia e solo coinvolgimento cardiaco, se hanno anche una scintigrafia ossea PYP- o DPD-Tc99m negativa.
2. Precedente terapia sistemica per l'amiloidosi AL
3. I pazienti devono avere un'età ≥ 18 anni.
4. Performance status ECOG 0, 1 o 2.
5. Stadio Mayo 1 o Stadio Mayo 2 o Stadio Mayo 3A1-3 definito sia come cTnT < 0,035 ng/mL (o al posto di cTnT cTnI < 0,10 ng/mL o Troponina T ad alta sensibilità < 54 ng/L) E simultaneo NT- proBNP ≤ 332 ng/L, OPPURE sopra la soglia, o ENTRAMBI sopra la soglia ma con NTproBNP < 8500 ng/L (malattia stadio 3A)
6. Pressione arteriosa sistolica in posizione supina ≥ 90 mmHg

7. Malattia misurabile definita da almeno uno dei seguenti:

   1. catena leggera libera sierica (FLC) ≥2,0 mg/dL (20 mg/L) con un rapporto kappa:lambda anomalo o differenza tra catene leggere libere coinvolte e non coinvolte (dFLC) ≥2 mg/dL (20 mg/L).
   2. presenza di uno spike monoclonale ≥0,5 gr/dl.
8. Coinvolgimento d'organo sintomatico (cuore, rene, fegato/tratto gastrointestinale, sistema nervoso periferico).

9. Il paziente deve avere una funzione organica adeguata, definita come segue:

   Valori di laboratorio del sistema

   Ematologico:

   Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 X 109/L Emoglobina ≥8,0 g/dL Piastrine ≥75 X 109/L

   Epatico:

   Bilirubina totale ≤1,5X ULN (la bilirubina isolata ≥1,5xULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%) ALT ≤2,5 X ULN Renale: eGFR ≥30 mL/min/1,73 m2 Cardiaco:LVEF (Eco) Pazienti clinicamente asintomatici con LVEF confermata da ECHO ≥25%

10. Consenso informato scritto in conformità con le linee guida locali e istituzionali.

11. Pazienti di sesso femminile: l'uso di contraccettivi deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici

    Una paziente è idonea a partecipare se non è incinta o non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    • Non è una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
    • È un WOCBP e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (tasso di fallimento <1% all'anno), preferibilmente con bassa dipendenza da parte dell'utente (come descritto nell'Appendice 3), durante il periodo di intervento e per almeno quattro mesi dopo l'ultima dose dell'intervento di studio e si impegna a non donare ovuli (ovuli, ovociti) ai fini della riproduzione durante questo periodo. Lo sperimentatore deve valutare l'efficacia del metodo contraccettivo in relazione alla prima dose dell'intervento in studio.

    Un WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero altamente sensibile negativo (come richiesto dalle normative locali) entro 72 ore prima della prima dose dell'intervento dello studio.

    L'investigatore è responsabile della revisione della storia medica, della storia mestruale e dell'attività sessuale recente per ridurre il rischio di inclusione di una donna con una gravidanza quasi non rilevata.

    Il potenziale non fertile è definito come segue (per ragioni diverse da quelle mediche):

    • ≥45 anni di età e non ha avuto le mestruazioni per> 1 anno,
    • Le pazienti che sono state amenorreiche per <2 anni senza storia di isterectomia e ovariectomia devono avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante nell'intervallo postmenopausale alla valutazione di screening,
    • Post-isterectomia, ovariectomia post-bilaterale o legatura post-tubarica. L'isterectomia o ovariectomia documentata deve essere confermata con cartelle cliniche della procedura effettiva o confermata da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata con le cartelle cliniche della procedura effettiva.

12. Pazienti di sesso maschile: l'uso di contraccettivi deve essere coerente con le normative locali relative ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici.

    I pazienti di sesso maschile sono idonei a partecipare se accettano quanto segue durante il periodo di intervento e per 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio per consentire l'eliminazione di qualsiasi sperma alterato:

    • Astenersi dal donare sperma

    INOLTRE:

    • Essere astinenti dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti.

    O

    • Devono accettare di utilizzare la contraccezione/barriera come descritto di seguito: accettare di utilizzare un preservativo maschile, anche se hanno subito una vasectomia riuscita, e la partner femminile deve utilizzare un metodo contraccettivo aggiuntivo altamente efficace con un tasso di fallimento <1% all'anno come quando ha rapporti sessuali con un WOCBP che non è attualmente incinta.

13. Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente (definite dal National Cancer Institute- Common Toxicity Criteria for AEs (NCI-CTCAE), versione 5, le tossicità corneali sono definite secondo la scala Keratopathy Visual Activity [KVA]) devono essere ≤ Grado 1 al momento di iscrizione ad eccezione dell'alopecia.
14. I pazienti devono essere in grado di comprendere le procedure dello studio e accettare di partecipare allo studio fornendo un consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

1. Presenza di amiloidosi non AL.
2. Presenza di lesioni ossee litiche o mieloma attivo con ipercalcemia, nefropatia ingessata, anemia da infiltrazione midollare o malattia extramidollare.
3. Malattia non trattata in precedenza: i pazienti devono aver avuto almeno 2 cicli di terapia diretta contro il clone plasmacellulare; tuttavia, i pazienti che hanno ricevuto una terapia ad alte dosi con melfalan come unica terapia sono eleggibili per lo studio.
4. Precedente esposizione ad agenti anti-BMCA
5. Malattia cardiaca in stadio IIIB: sia cTnT > 0,035 ng/mL (o al posto di cTnT cTnI > 0,10 ng/mL o Troponina T ad alta sensibilità > 54 ng/L) E NT-proBNP simultaneo >8500 ng/L.

6. Aritmie ventricolari ripetitive note all'elettrocardiogramma Holter (ECG) delle 24 ore nonostante il trattamento antiaritmico. I pazienti non devono avere evidenza di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti:

   • Evidenza di attuali aritmie non controllate clinicamente significative, comprese anomalie ECG clinicamente significative come blocco atrioventricolare (AV) di 2° grado (Mobitz tipo II) o 3° grado.
   • Storia di infarto miocardico, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile o incontrollata), angioplastica coronarica o impianto di stent o bypass entro tre (3) mesi dallo screening.
   • Scompenso cardiaco di classe III o IV come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association [NYHA, 1994]
   • Aritmie ventricolari gravi non controllate, sindrome del nodo del seno o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione di grado 3 a meno che il paziente non sia portatore di pacemaker.
   • Ipertensione o ipotensione incontrollata (cioè, SBPN in posizione supina <90 mmHg nonostante la terapia di supporto con midodrina)
7. Neuropatia significativa (Gradi 3-4 o Grado 2 con dolore) entro 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
8. Versamenti pleurici che richiedono toracentesi o ascite che richiedono paracentesi entro 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
9. Malattia dell'epitelio corneale in atto, ad eccezione di lievi alterazioni dell'epitelio corneale.
10. Malattia epatica o biliare instabile in atto definita dalla presenza di ascite di grande volume che richiede paracentesi, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia (tranne che per sindrome nefrosica correlata ad AL), varici esofagee o gastriche, ittero persistente o cirrosi. Nota: la malattia epatica cronica non cirrotica stabile (inclusa la sindrome di Gilbert o i calcoli biliari asintomatici) o il coinvolgimento epatobiliare dovuto all'amiloidosi AL è accettabile se soddisfa i criteri di ammissione.
11. Presenza di condizione renale attiva (infezione, necessità di dialisi o qualsiasi altra condizione che potrebbe influire sulla sicurezza del paziente) non correlata all'amiloidosi AL. I pazienti con proteinuria isolata derivante da AL sono eleggibili, a condizione che soddisfino altri criteri di inclusione
12. I pazienti non devono usare lenti a contatto durante la partecipazione a questo studio.
13. I pazienti non devono essere contemporaneamente arruolati in alcuno studio clinico interventistico.
14. Uso di un farmaco sperimentale o di una terapia anti-mieloma sistemica approvata (compresi gli steroidi sistemici) entro 14 giorni o cinque emivite, a seconda di quale sia la più breve, prima della prima dose del farmaco in studio.
15. Plasmaferesi entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
16. Trattamento con un anticorpo monoclonale entro 30 giorni dalla somministrazione della prima dose dei farmaci in studio.
17. Chirurgia maggiore ≤ 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
18. Qualsiasi evidenza di mucosa attiva o sanguinamento interno.
19. - Reazione di ipersensibilità immediata o ritardata nota o reazioni idiosincratiche a blmf o farmaci chimicamente correlati a blmf o a uno qualsiasi dei componenti del trattamento in studio.
20. Infezione attiva che richiede trattamento.
21. Infezione da HIV nota (definita da test positivi per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV)).
22. Test positivo dell'antigene di superficie dell'epatite B o dell'anticorpo centrale dell'epatite B allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

23. - Risultato positivo del test degli anticorpi dell'epatite C o risultato positivo del test dell'RNA dell'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.

    Nota: i pazienti con anticorpi anti-epatite C positivi a causa di una precedente malattia risolta possono essere arruolati solo se si ottiene un test di conferma dell'RNA dell'epatite C negativo.

    Nota: il test dell'RNA dell'epatite è facoltativo e i pazienti con test anticorpale dell'epatite C negativo non sono tenuti a sottoporsi anche al test dell'RNA dell'epatite C.

24. Neoplasie invasive diverse dalla malattia in studio, a meno che la seconda neoplasia non sia stata clinicamente stabile per almeno 2 anni e, secondo il parere dei ricercatori principali, non influenzerà la valutazione degli effetti dei trattamenti della sperimentazione clinica sulla neoplasia attualmente mirata. I pazienti con carcinoma cutaneo non melanoma trattato in modo curativo possono essere arruolati senza una restrizione di 2 anni.
25. Qualsiasi disturbo medico, psichiatrico preesistente grave e/o instabile o altre condizioni (incluse anomalie di laboratorio) che potrebbero interferire con la sicurezza del paziente, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
26. Le pazienti non devono essere in gravidanza o in allattamento