En studie av Belantamab Mafodotin hos pasienter med residiverende eller refraktær AL-amyloidose (EMN27)

Inklusjonskriterier:

1. Diagnose av AL-amyloidose, bekreftet av histologi og typet med immunhistokjemi, immunoelektronmikroskopi eller massespektrometri eller hvis ikke tilgjengelig, for pasienter med biopsi bekreftet amyloidose og hjerteinvolvering alene, hvis de også har en negativ PYP- eller DPD-Tc99m beinskanning.
2. Tidligere systemisk terapi for AL-amyloidose
3. Pasienter må være ≥ 18 år.
4. ECOG ytelsesstatus 0, 1 eller 2.
5. Mayo stadium 1 eller Mayo stadium 2 eller Mayo stadium 3A1-3 definert som både cTnT < 0,035 ng/mL (eller i stedet for cTnT cTnI < 0,10 ng/mL eller høyfølsomhet Troponin T < 54 ng/L) OG samtidig NT- proBNP ≤ 332 ng/L, ELLER ENTEN over terskel, eller BEGGE over terskel, men med NTproBNP < 8500 ng/L (stadium 3A sykdom)
6. Ryggliggende systolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg

7. Målbar sykdom definert av minst ett av følgende:

   1. serumfri lett kjede (FLC) ≥2,0 mg/dL (20 mg/L) med et unormalt kappa:lambda-forhold eller forskjellen mellom involverte og ikke-involverte frie lette kjeder (dFLC) ≥2mg/dL (20 mg/L).
   2. tilstedeværelse av en monoklonal pigg som er ≥0,5 gr/dl.
8. Symptomatisk organpåvirkning (hjerte, nyre, lever/GI-kanal, perifert nervesystem).

9. Pasienten må ha tilstrekkelig organfunksjon, definert som følger:

   Systemlaboratorieverdier

   Hematologisk:

   Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 X 109/L Hemoglobin ≥8,0 g/dL Blodplater ≥75 X 109/L

   Hepatisk:

   Totalt bilirubin ≤1,5X ULN (Isolert bilirubin ≥1,5xULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35 %) ALT ≤2,5 X ULN Nyre: eGFR ≥30 ml/min/ 1,73 mL/min/1,73 mLin-symptomatisk (EKomatisk) pasienter med ECHO bekreftet LVEF ≥25 %

10. Skriftlig informert samtykke i henhold til lokale og institusjonelle retningslinjer.

11. Kvinnelige pasienter: bruk av prevensjon bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier

    En kvinnelig pasient er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid eller ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

    • Er ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) ELLER
    • Er en WOCBP og bruker en prevensjonsmetode som er svært effektiv (sviktprosent <1 % per år), helst med lav brukeravhengighet (som beskrevet i vedlegg 3), i intervensjonsperioden og i minst fire måneder etter siste dose av studieintervensjon og godtar å ikke donere egg (egg, oocytter) for reproduksjonsformål i denne perioden. Utforskeren bør evaluere effektiviteten til prevensjonsmetoden i forhold til den første dosen av studieintervensjon.

    En WOCBP må ha en negativ høysensitiv serumgraviditetstest (som påkrevd av lokale forskrifter) innen 72 timer før den første dosen med studieintervensjon.

    Etterforskeren er ansvarlig for gjennomgang av medisinsk historie, menstruasjonshistorie og nylig seksuell aktivitet for å redusere risikoen for inkludering av en kvinne med en nesten uoppdaget graviditet.

    Ikke-fertilitet er definert som følger (av andre enn medisinske årsaker):

    • ≥45 år og ikke hatt mens på >1 år,
    • Pasienter som har vært amenoré i <2 år uten en historie med hysterektomi og ooforektomi, må ha en follikkelstimulerende hormonverdi i postmenopausal området ved screeningsevaluering,
    • Post-hysterektomi, post-bilateral ooforektomi eller post-tubal ligering. Dokumentert hysterektomi eller ooforektomi må bekreftes med journal over selve prosedyren eller bekreftes ved ultralyd. Tubal ligering må bekreftes med medisinsk journal over selve prosedyren.

12. Mannlige pasienter: bruk av prevensjon bør være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier.

    Mannlige pasienter er kvalifisert til å delta hvis de godtar følgende under intervensjonsperioden og i 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen for å tillate fjerning av endret sæd:

    • Avstå fra å donere sæd

    PLUSS enten:

    • Være avholdende fra heteroseksuelle samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på en langsiktig og vedvarende basis) og godta å forbli avholdende.

    ELLER

    • Må godta å bruke prevensjon/barriere som beskrevet nedenfor: Godta å bruke en mannlig kondom, selv om de har gjennomgått en vellykket vasektomi, og kvinnelig partner å bruke en ekstra svært effektiv prevensjonsmetode med en feilrate på <1 % per år som når du har samleie med en WOCBP som for øyeblikket ikke er gravid.

13. Alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter (definert av National Cancer Institute- Common Toxicity Criteria for AEs (NCI-CTCAE), versjon 5, hornhinnetoksisitet er definert i henhold til Keratopathy Visual Activity [KVA]-skalaen) må være ≤ grad 1 på det tidspunktet påmelding bortsett fra alopecia.
14. Pasienter må kunne forstå studieprosedyrene og godta å delta i studien ved å gi skriftlig informert samtykke

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse av ikke-AL amyloidose.
2. Tilstedeværelse av lytiske beinlesjoner eller aktivt myelom med hyperkalsemi, gipsnefropati, anemi på grunn av marginfiltrasjon eller ekstramedullær sykdom.
3. Tidligere ubehandlet sykdom: pasienter må ha hatt minst 2 behandlingssykluser rettet mot plasmacelleklonen; Pasienter som har fått høydosebehandling med melfalan som eneste terapi er imidlertid kvalifisert for studien.
4. Tidligere eksponering for anti-BMCA-midler
5. Hjertestadium IIIB sykdom: både cTnT > 0,035 ng/ml (eller i stedet for cTnT cTnI > 0,10 ng/ml eller høysensitiv Troponin T > 54 ng/L) OG samtidig NT-proBNP >8500 ng/L.

6. Kjente repeterende ventrikulære arytmier på 24-timers Holter Electrocardiogram (EKG) til tross for antiarytmisk behandling. Pasienter må ikke ha tegn på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

   • Bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier, inkludert klinisk signifikante EKG-avvik som 2. grads (Mobitz Type II) eller 3. grads atrioventrikulær (AV) blokkering.
   • Anamnese med hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil eller ukontrollert angina), koronar angioplastikk eller stenting eller bypasstransplantasjon innen tre (3) måneder etter screening.
   • Klasse III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association funksjonelle klassifiseringssystem [NYHA, 1994]
   • Alvorlige ukontrollerte ventrikulære arytmier, sick sinus-syndrom eller elektrokardiografiske tegn på akutt iskemi eller unormale ledningssystem av grad 3 med mindre pasienten har pacemaker.
   • Ukontrollert hypertensjon eller hypotensjon (dvs. liggende SBPN < 90 mmHg til tross for støttende behandling med midodrin)
7. Betydelig nevropati (grad 3-4, eller grad 2 med smerte) innen 14 dager før syklus 1 dag 1.
8. Pleural effusjoner som krever thoracentese eller ascites som krever paracentese innen 14 dager før syklus 1 dag 1.
9. Nåværende hornhinneepitelsykdom bortsett fra milde endringer i hornhinneepitel.
10. Nåværende ustabil lever- eller gallesykdom definert av tilstedeværelsen av ascites med stort volum som krever paracentese, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi (unntatt på grunn av AL-relatert nefrotisk syndrom), esophageal eller gastriske varicer, vedvarende gulsott eller skrumplever. Merk: Stabil ikke-cirrhotisk kronisk leversykdom (inkludert Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein) eller hepatobiliær involvering på grunn av AL-amyloidose er akseptabelt hvis ellers oppfyller inngangskriteriene.
11. Tilstedeværelse av aktiv nyretilstand (infeksjon, behov for dialyse eller enhver annen tilstand som kan påvirke pasientens sikkerhet) som ikke er relatert til AL-amyloidose. Pasienter med isolert proteinuri som følge av AL er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller andre inklusjonskriterier
12. Pasienter må ikke bruke kontaktlinser mens de deltar i denne studien.
13. Pasienter må ikke samtidig delta i noen intervensjonelle kliniske studier.
14. Bruk av et forsøkslegemiddel eller godkjent systemisk antimyelombehandling (inkludert systemiske steroider) innen 14 dager eller fem halveringstider, avhengig av hva som er kortest, før den første dosen av studiemedikamentet.
15. Plasmaferese innen 7 dager før første dose av studiebehandlingen.
16. Behandling med et monoklonalt antistoff innen 30 dager etter å ha mottatt den første dosen av studiemedikamenter.
17. Større operasjon ≤ 4 uker før oppstart av studiebehandling.
18. Eventuelle tegn på aktiv slimhinneblødning eller indre blødning.
19. Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkratiske reaksjoner på blmf eller legemidler som er kjemisk relatert til blmf, eller noen av komponentene i studiebehandlingen.
20. Aktiv infeksjon som krever behandling.
21. Kjent HIV-infeksjon (definert ved positiv testing for antistoffer mot humant immunsviktvirus (HIV).
22. Positiv test av hepatitt B overflateantigen, eller hepatitt B kjerneantistoff ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen.

23. Positivt hepatitt C-antistofftestresultat eller positivt hepatitt C RNA-testresultat ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen.

    Merk: Pasienter med positivt hepatitt C-antistoff på grunn av tidligere løst sykdom kan registreres, bare hvis en bekreftende negativ hepatitt C RNA-test oppnås.

    Merk: Hepatitt RNA-testing er valgfritt, og pasienter med negativ hepatitt C-antistofftest er ikke pålagt å også gjennomgå hepatitt C RNA-testing.

24. Andre invasive maligniteter enn sykdom som studeres, med mindre den andre maligniteten har vært medisinsk stabil i minst 2 år og, etter hovedforskernes oppfatning, ikke vil påvirke evalueringen av effektene av kliniske utprøvingsbehandlinger på den nåværende målrettede maligniteten. Pasienter med kurativt behandlet ikke-melanom hudkreft kan bli registrert uten 2-års begrensning.
25. Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medisinsk, psykiatrisk lidelse eller andre tilstander (inkludert laboratorieavvik) som kan forstyrre pasientens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene.
26. Pasienter må ikke være gravide eller ammende