Studie Belantamab mafodotinu u pacientů s relapsující nebo refrakterní AL amyloidózou (EMN27)

Kritéria pro zařazení:

1. Diagnóza AL amyloidózy potvrzená histologicky a typizovaná imunohistochemicky, imunoelektronovou mikroskopií nebo hmotnostní spektrometrií nebo pokud není k dispozici, u pacientů s biopsií potvrzenou amyloidózou a samotným srdečním postižením, pokud mají také negativní kostní sken PYP nebo DPD-Tc99m.
2. Předchozí systémová léčba AL amyloidózy
3. Pacienti musí být ve věku ≥ 18 let.
4. Stav výkonu ECOG 0, 1 nebo 2.
5. Mayo stadium 1 nebo Mayo stadium 2 nebo Mayo stadium 3A1-3 definované jako oba cTnT < 0,035 ng/mL (nebo místo cTnT cTnI < 0,10 ng/ml nebo vysoce citlivý troponin T < 54 ng/l) A simultánní NT- proBNP ≤ 332 ng/l, NEBO BUĎ nad prahovou hodnotou, nebo OBA nad prahovou hodnotou, ale s NTproBNP < 8500 ng/l (stadium 3A onemocnění)
6. Systolický krevní tlak vleže ≥ 90 mmHg

7. Měřitelná nemoc definovaná alespoň jedním z následujících:

   1. sérový volný lehký řetězec (FLC) ≥2,0 mg/dl (20 mg/l) s abnormálním poměrem kappa:lambda nebo rozdíl mezi zapojenými a nezúčastněnými volnými lehkými řetězci (dFLC) ≥2 mg/dl (20 mg/l).
   2. přítomnost monoklonálního hrotu, který je ≥0,5 gr/dl.
8. Symptomatické postižení orgánů (srdce, ledviny, játra/GI trakt, periferní nervový systém).

9. Pacient musí mít adekvátní orgánovou funkci definovanou takto:

   Systémové laboratorní hodnoty

   Hematologické:

   Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 X 109/L Hemoglobin ≥8,0 g/dl Krevní destičky ≥75 X 109/L

   Jaterní:

   Celkový bilirubin ≤ 1,5 X ULN (izolovaný bilirubin ≥ 1,5 x ULN je přijatelný, pokud je bilirubin frakcionován a přímý bilirubin < 35 %) ALT ≤ 2,5 X ULN Renální: eGFR ≥ 30 ml/min/ 1,73 m2 Srdeční: LVEF asymptopati pacienti s ECHO potvrzenou LVEF ≥25 %

10. Písemný informovaný souhlas v souladu s místními a institucionálními směrnicemi.

11. Pacientky: užívání antikoncepce by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro ty, kteří se účastní klinických studií

    Pacientka se může zúčastnit, pokud není těhotná nebo nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

    • Není ženou v plodném věku (WOCBP) NEBO
    • Je WOCBP a používá antikoncepční metodu, která je vysoce účinná (míra selhání < 1 % ročně), nejlépe s nízkou uživatelskou závislostí (jak je popsáno v příloze 3), během období intervence a po dobu nejméně čtyř měsíců po poslední dávce studijní intervence a souhlasí s tím, že v tomto období nebude darovat vajíčka (vajíčka, oocyty) za účelem reprodukce. Zkoušející by měl vyhodnotit účinnost antikoncepční metody ve vztahu k první dávce studijní intervence.

    WOCBP musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test v séru (jak to vyžadují místní předpisy) do 72 hodin před první dávkou studijní intervence.

    Zkoušející je zodpovědný za přezkoumání anamnézy, menstruační anamnézy a nedávné sexuální aktivity, aby se snížilo riziko zařazení ženy s téměř nezjištěným těhotenstvím.

    Neplodnost je definována následovně (z jiných než zdravotních důvodů):

    • ≥45 let a neměla menstruaci déle než 1 rok,
    • Pacientky, které měly amenoreu po dobu < 2 let bez anamnézy hysterektomie a ooforektomie, musí mít při screeningu hodnotu folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí,
    • Post-hysterektomie, post-bilaterální ooforektomie nebo post-tubální ligace. Dokumentovaná hysterektomie nebo ooforektomie musí být potvrzena lékařskými záznamy skutečného výkonu nebo potvrzena ultrazvukem. Podvázání vejcovodů musí být potvrzeno lékařskými záznamy o skutečném výkonu.

12. Pacienti mužského pohlaví: používání antikoncepce by mělo být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod antikoncepce pro účastníky klinických studií.

    Pacienti mužského pohlaví se mohou zúčastnit, pokud během období intervence a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby souhlasí s následujícím, aby se umožnilo odstranění jakýchkoli změněných spermií:

    • Zdržet se darování spermatu

    PLUS buď:

    • Zdržovat se heterosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinovat dlouhodobě a trvale) a souhlasit s tím, že abstinenci zůstanete.

    NEBO

    • Musí souhlasit s používáním antikoncepce/bariéry, jak je podrobně popsáno níže: Souhlasíte s používáním mužského kondomu, i když prodělali úspěšnou vazektomii, a partnerka s použitím další vysoce účinné antikoncepční metody s mírou selhání <1 % ročně, protože při pohlavním styku s WOCBP, která v současné době není těhotná.

13. Všechny předchozí toxicity související s léčbou (definované National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria for AEs (NCI-CTCAE), verze 5, toxicita rohovky jsou definovány podle stupnice Keratopathy Visual Activity [KVA]) musí být v daném okamžiku ≤ stupeň 1 zápisu kromě alopecie.
14. Pacienti musí být schopni porozumět postupům studie a souhlasit s účastí ve studii poskytnutím písemného informovaného souhlasu

Kritéria vyloučení:

1. Přítomnost non-AL amyloidózy.
2. Přítomnost lytických kostních lézí nebo aktivního myelomu s hyperkalcémií, sádrovou nefropatií, anémií v důsledku infiltrace dřeně nebo extramedulárním onemocněním.
3. Dříve neléčené onemocnění: pacienti museli mít alespoň 2 cykly terapie zaměřené proti klonu plazmatických buněk; avšak pacienti, kteří podstoupili léčbu vysokými dávkami melfalanu jako svou jedinou terapii, jsou způsobilí pro studii.
4. Předchozí expozice látkám proti BMCA
5. Onemocnění srdečního stadia IIIB: jak cTnT > 0,035 ng/mL (nebo místo cTnT cTnI > 0,10 ng/ml nebo vysoce citlivý troponin T > 54 ng/L), tak současný NT-proBNP >8500 ng/L.

6. Známé opakované ventrikulární arytmie na 24h Holterově elektrokardiogramu (EKG) navzdory antiarytmické léčbě. Pacienti nesmějí mít známky kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících:

   • Důkazy o současných klinicky významných nekontrolovaných arytmiích, včetně klinicky významných abnormalit EKG, jako je 2. stupeň (Mobitz typ II) nebo 3. stupeň atrioventrikulární (AV) blokáda.
   • Anamnéza infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní nebo nekontrolované anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování nebo bypassu do tří (3) měsíců od screeningu.
   • Srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno systémem funkční klasifikace New York Heart Association [NYHA, 1994]
   • Závažné nekontrolované ventrikulární arytmie, syndrom nemocného sinu nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality převodního systému 3. stupně, pokud pacient nemá kardiostimulátor.
   • Nekontrolovaná hypertenze nebo hypotenze (tj. SBPN vleže < 90 mmHg navzdory podpůrné léčbě midodrinem)
7. Významná neuropatie (3.–4. stupeň nebo 2. stupeň s bolestí) během 14 dnů před 1. cyklem, dnem 1.
8. Pleurální výpotky vyžadující torakocentézu nebo ascites vyžadující paracentézu během 14 dnů před cyklem 1 dne 1.
9. Současné onemocnění epitelu rohovky kromě mírných změn v epitelu rohovky.
10. Současné nestabilní onemocnění jater nebo žlučových cest definované přítomností ascitu velkého objemu vyžadujícího paracentézu, encefalopatii, koagulopatii, hypoalbuminémii (s výjimkou nefrotického syndromu souvisejícího s AL), jícnové nebo žaludeční varixy, přetrvávající žloutenku nebo cirhózu. Poznámka: Stabilní necirhotické chronické onemocnění jater (včetně Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů) nebo hepatobiliární postižení v důsledku AL amyloidózy je přijatelné, pokud jinak splňují vstupní kritéria.
11. Přítomnost aktivního stavu ledvin (infekce, nutnost dialýzy nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit bezpečnost pacienta) nesouvisející s AL amyloidózou. Pacienti s izolovanou proteinurií v důsledku AL jsou způsobilí, pokud splňují další kritéria pro zařazení
12. Pacienti nesmí při účasti v této studii používat kontaktní čočky.
13. Pacienti nesmí být současně zařazeni do žádné intervenční klinické studie.
14. Použití hodnoceného léku nebo schválené systémové antimyelomové terapie (včetně systémových steroidů) během 14 dnů nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší, před první dávkou studovaného léku.
15. Plazmaferéza do 7 dnů před první dávkou studijní léčby.
16. Léčba monoklonální protilátkou do 30 dnů od podání první dávky studovaných léků.
17. Velký chirurgický výkon ≤ 4 týdny před zahájením studijní léčby.
18. Jakékoli známky aktivního slizničního nebo vnitřního krvácení.
19. Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkratické reakce na blmf nebo léky chemicky příbuzné s blmf nebo na kteroukoli složku studijní léčby.
20. Aktivní infekce vyžadující léčbu.
21. Známá infekce HIV (definovaná pozitivním testováním na protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV)).
22. Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B nebo jádrové protilátky proti hepatitidě B při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.

23. Pozitivní výsledek testu na protilátky proti hepatitidě C nebo pozitivní výsledek testu RNA na hepatitidu C při screeningu nebo během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.

    Poznámka: Pacienti s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C v důsledku předchozího vyřešeného onemocnění mohou být zařazeni pouze v případě, že je získán potvrzující negativní test RNA na hepatitidu C.

    Poznámka: Testování RNA na hepatitidu je volitelné a pacienti s negativním testem na protilátky proti hepatitidě C nemusí také podstupovat testování RNA na hepatitidu C.

24. Invazivní malignity jiné než studované onemocnění, pokud druhý zhoubný nádor není lékařsky stabilní po dobu alespoň 2 let a podle názoru hlavních řešitelů neovlivní hodnocení účinků léčby v klinických studiích na aktuálně cílenou malignitu. Pacienti s kurativním nemelanomovým karcinomem kůže mohou být zařazeni bez omezení na 2 roky.
25. Jakékoli závažné a/nebo nestabilní preexistující zdravotní, psychiatrické poruchy nebo jiné stavy (včetně laboratorních abnormalit), které by mohly narušovat pacientovu bezpečnost, získání informovaného souhlasu nebo dodržování postupů studie.
26. Pacientky nesmějí být těhotné nebo kojit