Een studie van Belantamab Mafodotin bij patiënten met recidiverende of refractaire AL-amyloïdose (EMN27)

Inclusiecriteria:

1. Diagnose van AL-amyloïdose, bevestigd door histologie en getypeerd met immunohistochemie, immuno-elektronenmicroscopie of massaspectrometrie of, indien niet beschikbaar, voor patiënten met alleen door biopsie bevestigde amyloïdose en cardiale betrokkenheid, als ze ook een negatieve PYP- of DPD-Tc99m-botscan hebben.
2. Eerdere systemische therapie voor AL-amyloïdose
3. Patiënten moeten ≥ 18 jaar oud zijn.
4. ECOG-prestatiestatus 0, 1 of 2.
5. Mayo stadium 1 of Mayo stadium 2 of Mayo stadium 3A1-3 gedefinieerd als zowel cTnT < 0,035 ng/mL (of in plaats van cTnT de cTnI < 0,10 ng/mL of hooggevoelige troponine T < 54 ng/L) EN gelijktijdige NT- proBNP ≤ 332 ng/L OF OFWEL boven drempelwaarde, of BEIDE boven drempelwaarde maar met NTproBNP < 8500 ng/L (stadium 3A ziekte)
6. Systolische bloeddruk in rugligging ≥ 90 mmHg

7. Meetbare ziekte gedefinieerd door ten minste een van de volgende:

   1. serumvrije lichte keten (FLC) ≥ 2,0 mg/dl (20 mg/l) met een abnormale kappa:lambda-ratio of het verschil tussen betrokken en niet-betrokken vrije lichte ketens (dFLC) ≥ 2 mg/dl (20 mg/l).
   2. aanwezigheid van een monoklonale spike die ≥0,5 gr/dl is.
8. Symptomatische orgaanbetrokkenheid (hart, nieren, lever/maagdarmkanaal, perifeer zenuwstelsel).

9. De patiënt moet een adequate orgaanfunctie hebben, als volgt gedefinieerd:

   Systeem laboratoriumwaarden

   Hematologische:

   Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/l Hemoglobine ≥8,0 g/dl Bloedplaatjes ≥75 x 109/l

   Lever:

   Totaal bilirubine ≤1,5x ULN (geïsoleerd bilirubine ≥1,5xULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%) ALAT ≤2,5 x ULN Nier: eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2 Hart:LVEF (echo) Klinisch asymptomatische patiënten met door ECHO bevestigde LVEF ≥25%

10. Schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met lokale en institutionele richtlijnen.

11. Vrouwelijke patiënten: het gebruik van anticonceptie moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken

    Een vrouwelijke patiënt komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is of borstvoeding geeft, en als ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    • Is geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF
    • Is een WOCBP en gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (faalpercentage <1% per jaar), bij voorkeur met lage gebruikersafhankelijkheid (zoals beschreven in bijlage 3), tijdens de interventieperiode en gedurende minimaal vier maanden na de laatste dosis van studieinterventie en stemt ermee in gedurende deze periode geen eicellen (eicellen, oöcyten) te doneren met het oog op voortplanting. De onderzoeker moet de effectiviteit van de anticonceptiemethode beoordelen in relatie tot de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.

    Een WOCBP moet binnen 72 uur vóór de eerste dosis studie-interventie een negatieve hooggevoelige serumzwangerschapstest hebben (zoals vereist door lokale regelgeving).

    De onderzoeker is verantwoordelijk voor het beoordelen van de medische geschiedenis, menstruatiegeschiedenis en recente seksuele activiteit om het risico op opname van een vrouw met een bijna onopgemerkte zwangerschap te verkleinen.

    Niet-vruchtbaar potentieel wordt als volgt gedefinieerd (om andere dan medische redenen):

    • ≥45 jaar en >1 jaar geen menstruatie heeft gehad,
    • Patiënten die minder dan 2 jaar amenorroe hebben zonder een voorgeschiedenis van hysterectomie en ovariëctomie moeten een follikelstimulerend hormoonwaarde hebben in het postmenopauzale bereik bij screeningevaluatie,
    • Post-hysterectomie, post-bilaterale ovariëctomie of post-tubaire ligatie. Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie. Het afbinden van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure.

12. Mannelijke patiënten: het gebruik van anticonceptie moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische studies.

    Mannelijke patiënten komen in aanmerking voor deelname als ze akkoord gaan met het volgende tijdens de interventieperiode en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling om de klaring van eventueel veranderd sperma mogelijk te maken:

    • Doneer geen sperma

    PLUS ofwel:

    • Zich onthouden van heteroseksuele omgang als hun geprefereerde en gebruikelijke levensstijl (abstinent op een langdurige en aanhoudende basis) en stemt ermee in om onthouding te blijven.

    OF

    • Moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie/barrière zoals hieronder beschreven: Akkoord gaan met het gebruik van een condoom voor mannen, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan, en met de vrouwelijke partner om een ​​extra zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken met een faalpercentage van <1% per jaar als bij geslachtsgemeenschap met een WOCBP die momenteel niet zwanger is.

13. Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten (gedefinieerd door National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria for AEs (NCI-CTCAE), versie 5, corneale toxiciteiten zijn gedefinieerd volgens de Keratopathy Visual Activity [KVA]-schaal) moeten op dat moment ≤ Graad 1 zijn van inschrijving behalve voor alopecia.
14. Patiënten moeten de onderzoeksprocedures kunnen begrijpen en ermee instemmen om aan het onderzoek deel te nemen door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven

Uitsluitingscriteria:

1. Aanwezigheid van niet-AL-amyloïdose.
2. Aanwezigheid van lytische botlaesies of actief myeloom met hypercalciëmie, gipsnefropathie, bloedarmoede door merginfiltratie of extramedullaire ziekte.
3. Eerder onbehandelde ziekte: patiënten moeten ten minste 2 therapiecycli hebben gehad die gericht waren tegen de plasmacelkloon; patiënten die een hoge dosis therapie met melfalan als enige therapie hebben gekregen, komen echter in aanmerking voor de studie.
4. Eerdere blootstelling aan anti-BMCA-middelen
5. Cardiale ziekte stadium IIIB: zowel cTnT > 0,035 ng/mL (of in plaats van cTnT de cTnI > 0,10 ng/mL of hooggevoelig Troponine T > 54 ng/L) EN gelijktijdig NT-proBNP >8500 ng/L.

6. Bekende repetitieve ventriculaire aritmieën op 24-uurs Holter-elektrocardiogram (ECG) ondanks anti-aritmische behandeling. Patiënten mogen geen bewijs hebben van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

   • Bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën, waaronder klinisch significante ECG-afwijkingen zoals 2e graads (Mobitz Type II) of 3e graads atrioventriculair (AV) blok.
   • Voorgeschiedenis van myocardinfarct, acuut coronair syndroom (waaronder onstabiele of ongecontroleerde angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting of bypasstransplantatie binnen drie (3) maanden na screening.
   • Klasse III of IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association [NYHA, 1994]
   • Ernstige ongecontroleerde ventriculaire aritmieën, zieke sinussyndroom of elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het geleidingssysteem graad 3, tenzij de patiënt een pacemaker heeft.
   • Ongecontroleerde hypertensie of hypotensie (d.w.z. SBPN in rugligging < 90 mmHg ondanks ondersteunende therapie met midodrine)
7. Significante neuropathie (graad 3-4, of graad 2 met pijn) binnen 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
8. Pleurale effusies die thoracentese vereisen of ascites die paracentese vereisen binnen 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
9. Huidige aandoening van het hoornvliesepitheel, behalve milde veranderingen in het hoornvliesepitheel.
10. Huidige onstabiele lever- of galaandoening gedefinieerd door de aanwezigheid van ascites met een groot volume die paracentese, encefalopathie, coagulopathie, hypoalbuminemie (behalve vanwege AL-gerelateerd nefrotisch syndroom), slokdarm- of maagspataderen, aanhoudende geelzucht of cirrose vereisen. Opmerking: Stabiele niet-cirrotische chronische leverziekte (waaronder het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen) of hepatobiliaire betrokkenheid als gevolg van AL-amyloïdose is acceptabel als anderszins aan de toelatingscriteria wordt voldaan.
11. Aanwezigheid van een actieve nieraandoening (infectie, dialysevereiste of enige andere aandoening die de veiligheid van de patiënt kan beïnvloeden) die geen verband houdt met AL-amyloïdose. Patiënten met geïsoleerde proteïnurie als gevolg van AL komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze aan andere inclusiecriteria voldoen
12. Patiënten mogen tijdens deelname aan dit onderzoek geen contactlenzen gebruiken.
13. Patiënten mogen niet tegelijkertijd deelnemen aan een interventionele klinische studie.
14. Gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of goedgekeurde systemische antimyeloomtherapie (inclusief systemische steroïden) binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is, voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
15. Plasmaferese binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
16. Behandeling met een monoklonaal antilichaam binnen 30 dagen na ontvangst van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen.
17. Grote operatie ≤ 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
18. Enig bewijs van actieve mucosale of inwendige bloedingen.
19. Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of idiosyncratische reacties op blmf of geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan blmf, of een van de componenten van de onderzoeksbehandeling.
20. Actieve infectie die behandeling vereist.
21. Bekende hiv-infectie (gedefinieerd door positief testen op antilichamen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
22. Positieve test van hepatitis B-oppervlakteantigeen of hepatitis B-kernantilichaam bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

23. Positief hepatitis C-antilichaamtestresultaat of positief hepatitis C RNA-testresultaat bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

    Opmerking: Patiënten met positieve hepatitis C-antilichamen als gevolg van een eerder verdwenen ziekte kunnen alleen worden ingeschreven als een bevestigende negatieve hepatitis C-RNA-test wordt verkregen.

    Opmerking: Hepatitis RNA-testen zijn optioneel en patiënten met een negatieve hepatitis C-antilichaamtest hoeven niet ook een hepatitis C RNA-test te ondergaan.

24. Andere invasieve maligniteiten dan de ziekte die wordt bestudeerd, tenzij de tweede maligniteit gedurende ten minste 2 jaar medisch stabiel is geweest en, naar de mening van de hoofdonderzoekers, geen invloed zal hebben op de evaluatie van de effecten van klinische proefbehandelingen op de momenteel beoogde maligniteit. Patiënten met curatief behandelde niet-melanome huidkanker kunnen worden ingeschreven zonder een beperking van 2 jaar.
25. Elke ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische stoornis of andere aandoening (inclusief laboratoriumafwijkingen) die de veiligheid van de patiënt, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of naleving van de onderzoeksprocedures zou kunnen verstoren.
26. Patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven