Steroidbehandling efter genoplivet hjertestop uden for hospitalet (STEROHCA)

BAGGRUND:

Hvert år lider cirka 5400 personer af hjertestop uden for hospitalet (OHCA) i Danmark, og trods en forbedret prognose er 30-dages dødelighed omkring 90 %. For OHCA-patienter, der er blevet genoplivet med succes og indlagt på en intensivafdeling (ICU), er 30-dages dødeligheden fortsat højere end 50 % på grund af en kompliceret systemisk respons, kaldet Post Cardiac Arrest Syndrome (PCAS). PCAS består af fire interagerende komponenter: 1) iskæmisk/reperfusions hjerneskade, 2) myokardiedysfunktion, 3) en systemisk inflammatorisk respons og 4) vedvarende stress fra den udløsende årsag til hjertestoppet, f.eks. akut myokardieinfarkt. PCAS skrider frem i løbet af de første 1-2 dage efter genoplivet hjertestop, og behandlingen sigter mod at reducere neurologisk skade ved at nedkøle patienten til 33-36°C, kredsløbsstøtte med vasopressorer, inotropika eller mekaniske anordninger samt identifikation og behandling af reversible midler. årsager til hjertestoppet, f.eks. akut revaskularisering af en AMI.

Adskillige undersøgelser har vist, at det systemiske inflammatoriske respons er forbundet med en høj risiko for dårligt resultat efter OHCA. Inflammatoriske markører forbundet med dårligt resultat omfatter interleukin (IL) 6, højfølsomt C-reaktivt protein (hsCRP), leukocytter, IL-1b, IL-10, IL-13, tumornekrosefaktor alfa (TNF-alfa) og procalcitonin. På trods af dette er der ingen specifik behandling, der adresserer denne komplicerede og livstruende systemiske reaktion, og retningslinjerne er stadig usikre på dette område.

Anoxisk irreversibel hjerneskade er fortsat den hyppigste dødsårsag efter genoplivet OHCA. Den komplekse mekanisme er en af ​​komponenterne i PCAS og menes at udvikle sig på grund af neuronapoptose og reperfusion/iskæmisk skade. Desuden er den biomarkør neuron-specifikke enolase (NSE) korreleret til neuronskade i blodstrømmen og har en stærk prædiktiv værdi for dårligt resultat efter OHCA. At hæmme årsagerne til det systemiske inflammatoriske respons og dermed potentielt hjerneskaden i de meget tidlige stadier efter genoplivning fra OHCA kan derfor være nøglen til at optimere behandlingen efter hjertestop.

Efter genoplivet OHCA er binyrens funktion kompromitteret på grund af global iskæmi, og der produceres reducerede niveauer af hormonet steroid, glukokortikoid. Glukokortikoid har en vigtig rolle i adskillige fysiologiske processer, herunder en anti-inflammatorisk systemisk respons. Som følge heraf påvirkes genoplivede hjertestoppatienter af en alvorlig inflammatorisk reaktion, mens kroppens naturlige forsvarsmekanisme til at modulere inflammation undertrykkes. Systemisk behandling med steroider fungerer som en anti-inflammatorisk mediator og modvirker akut mikrocirkulationsskade og dannelse af frie radikaler, hvilket resulterer i formindsket vasodilatation og reduktion af ødem, f.eks. hjerneødem. To små undersøgelser har vist tegn på forbedret overlevelse og neurologisk udfald blandt patienter, der fik injektioner med glukokortikoider efter hjertestop på hospitalet. Hyppigheden af ​​bivirkninger var ikke højere hos patienter, der fik glukokortikoider. Langtidsbehandling med glukokortikoider er forbundet med en række bivirkninger, hvorimod korttidsbehandling kun har få bivirkninger. Systemisk behandling med glukokortikoider kunne derfor være en vigtig og sikker faktor i behandlingen af ​​genoplivede hjertestoppatienter, der potentielt kan forbedre overlevelse og neurologiske udfald.

Methylprednisolon og andre glukokortikoider anvendes i pulsdoser (>250 mg prednisolonækvivalent om dagen) ved forskellige akutte immunologisk medierede tilstande/sygdomme såsom organtransplantation for at forhindre organafstødning og visse gigtsygdomme med akut forværring. Alle disse tilstande er forbundet med et alvorligt inflammatorisk respons, som det ses ved PCAS, og derfor anvendes methylprednisolon-doser så høje som 30 mg/kg (svarende til 2,1 g for en person, der vejer 70 kg) i pulsterapi for at opnå en passende respons og effekt. Ydermere er fordelen ved pulsdosis glukokortikoidbehandling bedre effektivitet, men også et fald i bivirkninger på grund af et reduceret behov for længerevarende terapi, der overstiger dage eller uger. Litteraturen rapporterer om mulige kardiovaskulære bivirkninger som bradykardi og arytmier forbundet med infusion af pulsdoser af methylprednisolon/glukokortikoider, hvis de gives inden for en kort periode, men evidensen er begrænset og ikke velunderbygget. Det danske produktresumé anbefaler en indledende infusion af Solu-Medrol, der skal administreres over en periode på mindst fem minutter.

Baseret på ovenstående viden er interventionen i denne undersøgelse 250 mg methylprednisolon administreret intravenøst ​​som en bolusinfusion over fem minutter.

Sammenfattende, efter genoplivet OHCA, udvikles PCAS, en alvorlig og livstruende tilstand, ofte. PCAS er forbundet med øget dødelighed og dårligt neurologisk resultat. Hæmning af denne inflammatoriske reaktion kan have en vigtig, men relativt ukendt, rolle i post-hjertestopbehandling.

HYPOTESE:

Bolusinfusion af 250 mg methylprednisolon i præ-hospital indstilling vil hæmme det systemiske inflammatoriske respons og minimere graden af ​​neurologisk skade hos komatøse, genoplivede uden for hospitals hjertestop (OHCA) patienter.

PRØVE STØRRELSE:

Forsøget drives af det co-primære endepunkt. Efterforskerne valgte på forhånd at drive forsøget ved det 'svageste' af de to endepunkter, hvilket sikrede en tilstrækkelig kraft til begge endepunkter. Da efterforskerne ikke var i stand til at finde data vedrørende effekten af ​​methylprednisolon på IL-6-niveauer eller NSE-niveauer fra OHCA-indlæggelse, blev forsøget baseret på en enkelt måling foretaget 48 timer efter indlæggelsen. Hos 171 patienter fra investigators institution var gennemsnittet (logaritmisk transformeret til omtrentlig normalfordeling) IL-6 niveau efter 48 timer fra indlæggelsen 4,19±1,27 (upublicerede data). Efterforskerne antog, at methylprednisolon ville reducere IL-6-niveauet med 20 %. Med et α-niveau på 0,025 ville forsøget opnå en styrke på 0,90, hvis 112 patienter blev inkluderet. Det gennemsnitlige NSE-niveau (logaritmisk transformeret til omtrentlig normalfordeling) efter 48 timer var 3,21±0,96 efter 48 timer fra optagelse (upublicerede data). Efterforskerne antog, at methylprednisolon ville reducere NSE-niveauet med 20 %. Med et α-niveau på 0,025 ville forsøget opnå en styrke på 0,90, hvis 114 patienter blev inkluderet. Efterforskerne havde til formål at inkludere 120 patienter for at justere for manglende på grund af tilbagetrukket samtykke. Da en del af patienterne forventedes at dø før fuldstændig vurdering af det co-primære endepunkt (dvs. blodprøvetagning efter 72 timer), vil randomisering af patienter fortsætte, indtil i alt 120 patienter har overlevet til blodprøvetagning efter 72 timer.