Léčba steroidy po resuscitované mimonemocniční srdeční zástavě (STEROHCA)

POZADÍ:

Každoročně v Dánsku trpí mimonemocniční srdeční zástavou (OHCA) přibližně 5 400 jedinců a navzdory zlepšené prognóze je 30denní mortalita kolem 90 %. U pacientů s OHCA, kteří byli úspěšně resuscitováni a přijati na jednotku intenzivní péče (JIP), zůstává 30denní mortalita vyšší než 50 % kvůli komplikované systémové odpovědi, označované jako syndrom po srdeční zástavě (PCAS). PCAS se skládá ze čtyř vzájemně se ovlivňujících složek: 1) ischemické/reperfuzní poranění mozku, 2) dysfunkce myokardu, 3) systémová zánětlivá reakce a 4) přetrvávající stres ze spouštěcí příčiny srdeční zástavy, např. akutního infarktu myokardu. PCAS progreduje během prvních 1–2 dnů po resuscitované srdeční zástavě a cílem léčby je snížit neurologické poškození ochlazením pacienta na 33–36 °C, podporou oběhu pomocí vazopresorů, inotropik nebo mechanických zařízení a také identifikací a léčbou reverzibilních příčiny srdeční zástavy, např. akutní revaskularizace AIM.

Několik studií ukázalo, že systémová zánětlivá odpověď je spojena s vysokým rizikem špatného výsledku po OHCA. Zánětlivé markery spojené se špatným výsledkem zahrnují interleukin (IL) 6, vysoce citlivý C-reaktivní protein (hsCRP), leukocyty, IL-1b, IL-10, IL-13, tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-alfa) a prokalcitonin. Navzdory tomu neexistuje žádná specifická léčba, která by řešila tuto komplikovanou a život ohrožující systémovou odpověď, a pokyny zůstávají v této oblasti neprůkazné.

Anoxické ireverzibilní poranění mozku zůstává hlavní příčinou úmrtí po resuscitovaném OHCA. Komplexní mechanismus je jednou ze složek v PCAS a předpokládá se, že se vyvíjí v důsledku apoptózy neuronů a reperfuzního/ischemického poškození. Dále, biomarker neuron-specifická enoláza (NSE) koreluje s poškozením neuronů v krevním řečišti a má silnou prediktivní hodnotu pro špatný výsledek po OHCA. Inhibice příčin systémové zánětlivé reakce a tím potenciálně i poškození mozku ve velmi časných stádiích po resuscitaci z OHCA může být proto klíčem k optimalizaci péče po zástavě srdce.

Po resuscitaci OHCA je v důsledku globální ischemie ohrožena funkce nadledvin a dochází ke snížení hladin steroidního hormonu, glukokortikoidu. Glukokortikoid má důležitou roli v několika fyziologických procesech včetně protizánětlivé systémové odpovědi. Výsledkem je, že pacienti s resuscitovanou srdeční zástavou jsou postiženi závažnou zánětlivou reakcí, zatímco přirozený obranný mechanismus těla modulovat zánět je potlačen. Systémová léčba steroidy slouží jako protizánětlivý mediátor a působí proti akutnímu poškození mikrocirkulace a tvorbě volných radikálů, což má za následek zmenšení vazodilatace a redukci otoků, např. edém mozku. Dvě malé studie ukázaly známky zlepšeného přežití a neurologického výsledku u pacientů, kterým byly podávány injekce glukokortikoidů po zástavě srdce v nemocnici. Výskyt nežádoucích účinků nebyl vyšší u pacientů užívajících glukokortikoidy. Dlouhodobá léčba glukokortikoidy je spojena s řadou vedlejších účinků, zatímco krátkodobá léčba má jen několik vedlejších účinků. Systémová léčba glukokortikoidy by proto mohla být důležitým a bezpečným faktorem v léčbě pacientů s resuscitovanou srdeční zástavou, který by mohl potenciálně zlepšit přežití a neurologický výsledek.

Methylprednisolon a další glukokortikoidy se používají v pulzních dávkách (>250 mg ekvivalentu prednisolonu denně) u různých akutních imunologicky zprostředkovaných stavů/nemocí, jako je transplantace orgánů k prevenci odmítnutí orgánu a některá revmatická onemocnění s akutním zhoršením. Všechny tyto stavy jsou spojeny se závažnou zánětlivou odpovědí, jak je vidět u PCAS, a proto se v pulzní terapii používají dávky methylprednisolonu až 30 mg/kg (ekvivalent 2,1 g pro osobu vážící 70 kg), aby se dosáhlo adekvátní odpovědi a účinek. Výhodou léčby pulzní dávkou glukokortikoidu je dále lepší účinnost, ale také snížení nežádoucích účinků v důsledku snížené potřeby déle trvající terapie přesahující dny nebo týdny. Literatura uvádí možné kardiovaskulární vedlejší účinky, jako je bradykardie a arytmie spojené s infuzí pulzních dávek methylprednisolonu/glukokortikoidů, pokud jsou podány během krátké doby, ale důkazy jsou omezené a nejsou dostatečně podložené. Dánský souhrn údajů o přípravku doporučuje počáteční infuzi přípravku Solu-Medrol podávanou po dobu nejméně pěti minut.

Na základě výše uvedených poznatků je intervencí v této studii 250 mg methylprednisolonu podávaného intravenózně jako bolusová infuze po dobu pěti minut.

Stručně řečeno, po resuscitované OHCA se často rozvine PCAS, závažný a život ohrožující stav. PCAS je spojena se zvýšenou mortalitou a špatným neurologickým výsledkem. Inhibice této zánětlivé reakce může mít důležitou, ale relativně neznámou roli v péči po zástavě srdce.

HYPOTÉZA:

Bolusová infuze 250 mg methylprednisolonu v přednemocničním prostředí inhibuje systémovou zánětlivou odpověď a minimalizuje stupeň neurologického poškození u pacientů s mimonemocniční srdeční zástavou (OHCA) po resuscitaci v komatu.

VELIKOST VZORKU:

Zkouška je napájena z co-primárního koncového bodu. Vyšetřovatelé a priori zvolili, že budou test napájet „nejslabším“ ze dvou koncových bodů, čímž zajistí dostatečný výkon pro oba koncové body. Protože vyšetřovatelé nebyli schopni najít data týkající se účinku methylprednisolonu na hladiny IL-6 nebo NSE od přijetí OHCA, byla studie zaměřena na jediné měření provedené 48 hodin po přijetí. U 171 pacientů z výzkumného ústavu byla průměrná (logaritmicky transformovaná na přibližnou normální distribuci) hladina IL-6 po 48 hodinách od přijetí 4,19±1,27 (nepublikované údaje). Vyšetřovatelé předpokládali, že methylprednisolon sníží hladinu IL-6 o 20 %. S hladinou α 0,025 by studie dosáhla síly 0,90, pokud by bylo zahrnuto 112 pacientů. Průměrná (logaritmicky transformovaná na přibližnou normální distribuci) hladina NSE po 48 hodinách byla 3,21±0,96 po 48 hodinách od přijetí (nepublikovaná data). Vyšetřovatelé předpokládali, že methylprednisolon sníží hladinu NSE o 20 %. S hladinou α 0,025 by studie dosáhla síly 0,90, pokud by bylo zahrnuto 114 pacientů. Cílem vyšetřovatelů bylo zahrnout 120 pacientů, aby se přizpůsobili chybějícím v důsledku odňatého souhlasu. Dále, protože se očekávalo, že část pacientů zemře před úplným vyhodnocením souběžného primárního cílového parametru (tj. odběr krve v 72 hodinách), bude randomizace pacientů pokračovat, dokud celkem 120 pacientů nepřežije odběr krve v 72 hodinách.