Steroidbehandlung nach wiederbelebtem Herzstillstand außerhalb des Krankenhauses (STEROHCA)

HINTERGRUND:

Jedes Jahr erleiden in Dänemark ungefähr 5400 Personen einen Herzstillstand außerhalb des Krankenhauses (OHCA), und trotz einer verbesserten Prognose liegt die 30-Tage-Sterblichkeit bei ungefähr 90 %. Bei OHCA-Patienten, die erfolgreich wiederbelebt und auf einer Intensivstation (ICU) aufgenommen wurden, bleibt die 30-Tage-Mortalität aufgrund einer komplizierten systemischen Reaktion, die als Post-Cardiac-Arrest-Syndrom (PCAS) bezeichnet wird, höher als 50 %. PCAS besteht aus vier interagierenden Komponenten: 1) ischämische/Reperfusions-Hirnverletzung, 2) myokardiale Dysfunktion, 3) eine systemische Entzündungsreaktion und 4) anhaltender Stress durch die auslösende Ursache des Herzstillstands, z. akuter Myokardinfarkt. PCAS schreitet während der ersten 1–2 Tage nach einem wiederbelebten Herzstillstand fort, und die Behandlung zielt darauf ab, neurologische Schäden durch Kühlung des Patienten auf 33–36 °C, Kreislaufunterstützung mit Vasopressoren, Inotropika oder mechanischen Geräten sowie Erkennung und Behandlung von reversiblen Erkrankungen zu reduzieren Ursachen für den Herzstillstand, z.B. akute Revaskularisation eines AMI.

Mehrere Studien haben gezeigt, dass die systemische Entzündungsreaktion mit einem hohen Risiko für ein schlechtes Outcome nach OHCA verbunden ist. Entzündungsmarker, die mit einem schlechten Ergebnis assoziiert sind, umfassen Interleukin (IL) 6, hochempfindliches C-reaktives Protein (hsCRP), Leukozyten, IL-1b, IL-10, IL-13, Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha) und Procalcitonin. Trotzdem gibt es keine spezifische Behandlung, die sich mit dieser komplizierten und lebensbedrohlichen systemischen Reaktion befasst, und die Richtlinien auf diesem Gebiet sind nach wie vor nicht schlüssig.

Anoxische irreversible Hirnverletzung bleibt die häufigste Todesursache nach reanimiertem OHCA. Der komplexe Mechanismus ist eine der Komponenten des PCAS und entwickelt sich vermutlich aufgrund von Neuronen-Apoptose und Reperfusion/ischämischer Verletzung. Darüber hinaus korreliert der Biomarker Neuronenspezifische Enolase (NSE) mit Neuronenschäden im Blutkreislauf und hat einen starken Vorhersagewert für ein schlechtes Outcome nach OHCA. Die Hemmung der Ursachen der systemischen Entzündungsreaktion und damit möglicherweise der Hirnschädigung in den sehr frühen Stadien nach der Reanimation durch OHCA kann daher der Schlüssel zur Optimierung der Versorgung nach einem Herzstillstand sein.

Nach einer reanimierten OHCA ist die Funktion der Nebenniere aufgrund einer globalen Ischämie beeinträchtigt und es werden reduzierte Spiegel des Hormonsteroids Glucocorticoid produziert. Glucocorticoid spielt eine wichtige Rolle bei mehreren physiologischen Prozessen, einschließlich einer entzündungshemmenden systemischen Reaktion. Infolgedessen sind reanimierte Patienten mit Herzstillstand von einer schweren Entzündungsreaktion betroffen, während der natürliche Abwehrmechanismus des Körpers zur Modulation von Entzündungen unterdrückt wird. Die systemische Behandlung mit Steroiden dient als entzündungshemmender Mediator und wirkt akuten Mikrozirkulationsschäden und der Bildung freier Radikale entgegen, was zu einer verminderten Vasodilatation und Verringerung von Ödemen führt, z. Hirnödem. Zwei kleine Studien haben Anzeichen für eine verbesserte Überlebenszeit und ein verbessertes neurologisches Ergebnis bei Patienten gezeigt, denen nach einem Herzstillstand im Krankenhaus Glukokortikoid-Injektionen verabreicht wurden. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse war bei Patienten, die Glukokortikoide erhielten, nicht höher. Die Langzeitbehandlung mit Glukokortikoiden ist mit einer Reihe von Nebenwirkungen verbunden, während die Kurzzeitbehandlung nur wenige Nebenwirkungen hat. Die systemische Behandlung mit Glukokortikoiden könnte daher ein wichtiger und sicherer Faktor in der Behandlung von reanimierten Patienten mit Herzstillstand sein, der möglicherweise das Überleben und das neurologische Ergebnis verbessern könnte.

Methylprednisolon und andere Glucocorticoide werden in Pulsdosen (> 250 mg Prednisolon-Äquivalent pro Tag) bei verschiedenen akuten immunologisch vermittelten Zuständen/Erkrankungen wie Organtransplantationen zur Verhinderung einer Organabstoßung und bestimmten rheumatischen Erkrankungen mit akuter Verschlechterung eingesetzt. Alle diese Zustände sind mit einer schweren Entzündungsreaktion verbunden, wie sie bei PCAS beobachtet wird, und daher werden in der Pulstherapie Methylprednisolon-Dosen von bis zu 30 mg/kg (entsprechend 2,1 g für eine Person mit einem Gewicht von 70 kg) verwendet, um eine angemessene Reaktion zu erzielen Wirkung. Weiterhin ist der Vorteil der Pulsdosis-Glucocorticoid-Behandlung eine bessere Wirksamkeit, aber auch eine Verringerung der Nebenwirkungen aufgrund eines verringerten Bedarfs an einer länger andauernden Therapie, die Tage oder Wochen überschreitet. Die Literatur berichtet über mögliche kardiovaskuläre Nebenwirkungen wie Bradykardie und Arrhythmien im Zusammenhang mit der Infusion von pulsierenden Dosen von Methylprednisolon/Glukokortikoiden, wenn diese innerhalb eines kurzen Zeitraums verabreicht werden, aber die Beweise sind begrenzt und nicht gut belegt. Die dänische Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels empfiehlt eine anfängliche Infusion von Solu-Medrol, die über einen Zeitraum von mindestens fünf Minuten verabreicht werden sollte.

Basierend auf den oben genannten Erkenntnissen besteht die Intervention in dieser Studie aus 250 mg Methylprednisolon, das intravenös als Bolusinfusion über fünf Minuten verabreicht wird.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass nach einer reanimierten OHCA häufig ein PCAS, ein schwerer und lebensbedrohlicher Zustand, entwickelt wird. PCAS ist mit einer erhöhten Sterblichkeit und einem schlechten neurologischen Outcome verbunden. Die Hemmung dieser Entzündungsreaktion kann eine wichtige, jedoch relativ unbekannte Rolle bei der Behandlung nach einem Herzstillstand spielen.

HYPOTHESE:

Die Bolusinfusion von 250 mg Methylprednisolon im präklinischen Umfeld hemmt die systemische Entzündungsreaktion und minimiert das Ausmaß der neurologischen Schädigung bei komatösen, wiederbelebten Patienten mit Herzstillstand (OHCA).

PROBENGRÖSSE:

Die Studie wird am co-primären Endpunkt betrieben. Die Ermittler entschieden sich a priori dafür, die Studie am „schwächsten“ der beiden Endpunkte mit Strom zu versorgen, um eine ausreichende Leistung für beide Endpunkte sicherzustellen. Da die Forscher keine Daten bezüglich der Wirkung von Methylprednisolon auf IL-6-Spiegel oder NSE-Spiegel bei OHCA-Aufnahme finden konnten, wurde die Studie auf eine einzige Messung 48 Stunden nach Aufnahme angelegt. Bei 171 Patienten aus der Prüfeinrichtung betrug der mittlere (logarithmisch transformiert auf ungefähre Normalverteilung) IL-6-Spiegel 48 Stunden nach der Aufnahme 4,19 ± 1,27 (unveröffentlichte Daten). Die Forscher gingen davon aus, dass Methylprednisolon den IL-6-Spiegel um 20 % senken würde. Bei einem α-Niveau von 0,025 würde die Studie eine Power von 0,90 erreichen, wenn 112 Patienten eingeschlossen würden. Der mittlere (logarithmisch auf eine ungefähre Normalverteilung transformierte) NSE-Spiegel nach 48 Stunden betrug 3,21 ± 0,96 nach 48 Stunden nach Aufnahme (unveröffentlichte Daten). Die Forscher gingen davon aus, dass Methylprednisolon den NSE-Spiegel um 20 % senken würde. Bei einem α-Wert von 0,025 würde die Studie eine Power von 0,90 erreichen, wenn 114 Patienten eingeschlossen würden. Die Ermittler zielten darauf ab, 120 Patienten einzuschließen, um das Fehlen aufgrund des Widerrufs der Einwilligung auszugleichen. Da erwartet wurde, dass ein Teil der Patienten vor vollständiger Bewertung des co-primären Endpunkts (d. h. Blutentnahme nach 72 Stunden) wird die Randomisierung der Patienten fortgesetzt, bis insgesamt 120 Patienten bis zur Blutentnahme nach 72 Stunden überlebt haben.