Trattamento con steroidi dopo arresto cardiaco extraospedaliero rianimato (STEROHCA)

SFONDO:

Ogni anno in Danimarca circa 5400 persone soffrono di arresto cardiaco extraospedaliero (OHCA) e, nonostante una prognosi migliore, la mortalità a 30 giorni è di circa il 90%. Per i pazienti con OHCA rianimati con successo e ricoverati in un'unità di terapia intensiva (ICU), la mortalità a 30 giorni rimane superiore al 50% a causa di una complicata risposta sistemica, denominata sindrome post-arresto cardiaco (PCAS). La PCAS è costituita da quattro componenti interagenti: 1) danno cerebrale ischemico/da riperfusione, 2) disfunzione miocardica, 3) una risposta infiammatoria sistemica e 4) stress persistente dalla causa scatenante dell'arresto cardiaco, ad es. infarto miocardico acuto. La PCAS progredisce durante i primi 1-2 giorni successivi all'arresto cardiaco rianimato e il trattamento mira a ridurre il danno neurologico raffreddando il paziente a 33-36° C, supportando la circolazione con vasopressori, inotropi o dispositivi meccanici, nonché identificando e trattando la malattia reversibile cause dell'arresto cardiaco, ad es. rivascolarizzazione acuta di un IMA.

Diversi studi hanno dimostrato che la risposta infiammatoria sistemica è associata ad un alto rischio di esito sfavorevole a seguito di OHCA. I marcatori infiammatori associati a un esito sfavorevole includono interleuchina (IL) 6, proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP), leucociti, IL-1b, IL-10, IL-13, fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa) e procalcitonina. Nonostante ciò, non esiste un trattamento specifico che affronti questa risposta sistemica complicata e pericolosa per la vita e le linee guida rimangono inconcludenti in questo campo.

La lesione cerebrale irreversibile anossica rimane la principale causa di morte a seguito di OHCA rianimato. Il complesso meccanismo è uno dei componenti della PCAS e si pensa che si sviluppi a causa dell'apoptosi neuronale e della riperfusione/lesione ischemica. Inoltre, l'enolasi specifica del neurone biomarcatore (NSE) è correlata al danno neuronale nel flusso sanguigno e ha un forte valore predittivo per l'esito negativo dopo OHCA. L'inibizione delle cause della risposta infiammatoria sistemica e quindi potenzialmente della lesione cerebrale nelle primissime fasi successive alla rianimazione da OHCA può quindi essere la chiave per ottimizzare l'assistenza post-arresto cardiaco.

A seguito di OHCA rianimato, la funzione della ghiandola surrenale è compromessa a causa dell'ischemia globale e vengono prodotti livelli ridotti dell'ormone steroide, glucocorticoide. I glucocorticoidi hanno un ruolo importante in diversi processi fisiologici tra cui una risposta sistemica antinfiammatoria. Di conseguenza, i pazienti in arresto cardiaco rianimati sono affetti da una grave risposta infiammatoria, mentre il meccanismo di difesa naturale del corpo per modulare l'infiammazione viene soppresso. Il trattamento sistemico con steroidi funge da mediatore antinfiammatorio e contrasta il danno acuto del microcircolo e la formazione di radicali liberi, con conseguente diminuzione della vasodilatazione e riduzione dell'edema, ad es. edema cerebrale. Due piccoli studi hanno mostrato segni di miglioramento della sopravvivenza e dell'esito neurologico tra i pazienti a cui sono state somministrate iniezioni di glucocorticoidi dopo un arresto cardiaco in ospedale. L'incidenza di eventi avversi non è stata maggiore nei pazienti trattati con glucocorticoidi. Il trattamento a lungo termine con glucocorticoidi è associato a una serie di effetti collaterali, mentre il trattamento a breve termine ha solo pochi effetti collaterali. Il trattamento sistemico con glucocorticoidi potrebbe quindi essere un fattore importante e sicuro nel trattamento di pazienti con arresto cardiaco rianimato che potrebbe potenzialmente migliorare la sopravvivenza e l'esito neurologico.

Il metilprednisolone e altri glucocorticoidi sono utilizzati in dosi pulsate (>250 mg di prednisolone equivalente al giorno) in varie condizioni/malattie acute immunologicamente mediate come il trapianto di organi per prevenire il rigetto d'organo e alcune malattie reumatiche con deterioramento acuto. Tutte queste condizioni sono associate a una risposta infiammatoria grave, come si osserva nella PCAS, e pertanto dosi di metilprednisolone fino a 30 mg/kg (equivalenti a 2,1 g per una persona di 70 kg) vengono utilizzate nella terapia del polso per ottenere una risposta adeguata e effetto. Inoltre, il vantaggio del trattamento con glucocorticoidi a dose pulsata è una migliore efficacia, ma anche una diminuzione degli effetti collaterali a causa di una ridotta necessità di una terapia più duratura che supera giorni o settimane. La letteratura riporta possibili effetti collaterali cardiovascolari come bradicardia e aritmie associate all'infusione di dosi pulsate di metilprednisolone/glucocorticoidi se somministrate entro un breve periodo di tempo, ma le evidenze sono limitate e non ben supportate. Il riassunto danese delle caratteristiche del prodotto raccomanda un'infusione iniziale di Solu-Medrol da somministrare per un periodo di almeno cinque minuti.

Sulla base delle conoscenze di cui sopra, l'intervento in questo studio è di 250 mg di metilprednisolone somministrato per via endovenosa come infusione in bolo nell'arco di cinque minuti.

In sintesi, a seguito di OHCA rianimato, si sviluppa spesso PCAS, una condizione grave e pericolosa per la vita. La PCAS è associata ad un aumento della mortalità e ad un esito neurologico sfavorevole. L'inibizione di questa risposta infiammatoria può avere un ruolo importante, ma relativamente sconosciuto, nella cura post-arresto cardiaco.

IPOTESI:

L'infusione in bolo di 250 mg di metilprednisolone in ambito preospedaliero inibirà la risposta infiammatoria sistemica e ridurrà al minimo il grado di danno neurologico nei pazienti in stato comatoso e rianimati con arresto cardiaco extraospedaliero (OHCA).

MISURA DI PROVA:

La prova è alimentata all'endpoint co-primario. Gli investigatori hanno scelto a priori di alimentare la prova al "più debole" dei due endpoint, garantendo una potenza sufficiente per entrambi gli endpoint. Poiché i ricercatori non sono stati in grado di trovare dati riguardanti l'effetto del metilprednisolone sui livelli di IL-6 o sui livelli di NSE dall'ammissione all'OHCA, lo studio è stato basato su una singola misurazione effettuata 48 ore dopo l'ammissione. In 171 pazienti dell'istituto dei ricercatori il livello medio (trasformato logaritmicamente per approssimare la distribuzione normale) di IL-6 dopo 48 ore dal ricovero era 4,19±1,27 (dati non pubblicati). I ricercatori hanno ipotizzato che il metilprednisolone avrebbe ridotto il livello di IL-6 del 20%. Con un livello α di 0,025, lo studio raggiungerebbe una potenza di 0,90 se fossero inclusi 112 pazienti. Il livello medio di NSE (trasformato logaritmicamente per approssimare la distribuzione normale) dopo 48 ore era 3,21±0,96 dopo 48 ore dal ricovero (dati non pubblicati). I ricercatori hanno ipotizzato che il metilprednisolone avrebbe ridotto il livello di NSE del 20%. Con un livello α di 0,025, lo studio raggiungerebbe una potenza di 0,90 se fossero inclusi 114 pazienti. Gli investigatori miravano a includere 120 pazienti, per adeguarsi alla mancanza dovuta al ritiro del consenso. Inoltre, poiché era previsto che una parte dei pazienti morisse prima della valutazione completa dell'endpoint co-primario (ovvero prelievo di sangue a 72 ore), la randomizzazione dei pazienti continuerà fino a quando un totale di 120 pazienti non sarà sopravvissuto al prelievo di sangue a 72 ore.