Steroidbehandling etter gjenopplivet hjertestans utenfor sykehus (STEROHCA)

BAKGRUNN:

Hvert år lider ca. 5400 individer av hjertestans utenom sykehus (OHCA) i Danmark, og til tross for en forbedret prognose er 30-dagers dødelighet rundt 90 %. For OHCA-pasienter som ble gjenopplivet og innlagt på en intensivavdeling (ICU) forblir 30-dagers dødelighet høyere enn 50 % på grunn av en komplisert systemisk respons, referert til som Post Cardiac Arrest Syndrome (PCAS). PCAS består av fire interagerende komponenter: 1) iskemisk/reperfusjonshjerneskade, 2) myokarddysfunksjon, 3) en systemisk inflammatorisk respons og 4) vedvarende stress fra den utløsende årsaken til hjertestansen, f.eks. akutt hjerteinfarkt. PCAS utvikler seg i løpet av de første 1-2 dagene etter gjenopplivet hjertestans, og behandlingen tar sikte på å redusere nevrologisk skade ved å avkjøle pasienten til 33-36°C, sirkulasjonsstøtte med vasopressorer, inotropika eller mekaniske apparater samt identifisering og behandling av reversible årsaker til hjertestansen, f.eks. akutt revaskularisering av en AMI.

Flere studier har vist at den systemiske inflammatoriske responsen er assosiert med høy risiko for dårlig resultat etter OHCA. Inflammatoriske markører assosiert med dårlig utfall inkluderer interleukin (IL) 6, høysensitivt C-reaktivt protein (hsCRP), leukocytter, IL-1b, IL-10, IL-13, tumornekrosefaktor alfa (TNF-alfa) og prokalsitonin. Til tross for dette er det ingen spesifikk behandling som adresserer denne kompliserte og livstruende systemiske responsen, og retningslinjer forblir ufullstendige på dette feltet.

Anoksisk irreversibel hjerneskade er fortsatt den viktigste dødsårsaken etter gjenopplivet OHCA. Den komplekse mekanismen er en av komponentene i PCAS og antas å utvikle seg på grunn av nevronapoptose og reperfusjon/iskemisk skade. Videre er biomarkøren nevronspesifikk enolase (NSE) korrelert til nevronskade i blodstrømmen og har en sterk prediktiv verdi for dårlig utfall etter OHCA. Å hemme årsakene til den systemiske inflammatoriske responsen og dermed potensielt hjerneskaden i de tidlige stadiene etter gjenoppliving fra OHCA kan derfor være nøkkelen til å optimalisere behandling etter hjertestans.

Etter gjenopplivet OHCA blir funksjonen til binyrene kompromittert på grunn av global iskemi og reduserte nivåer av hormonet steroid, glukokortikoid, produseres. Glukokortikoid har en viktig rolle i flere fysiologiske prosesser, inkludert en anti-inflammatorisk systemisk respons. Som et resultat blir gjenopplivede hjertestanspasienter påvirket av en alvorlig inflammatorisk respons, mens kroppens naturlige forsvarsmekanisme for å modulere betennelse undertrykkes. Systemisk behandling med steroider fungerer som en anti-inflammatorisk mediator og motvirker akutt mikrosirkulasjonsskade og dannelse av frie radikaler, noe som resulterer i redusert vasodilatasjon og reduksjon av ødem, f.eks. hjerneødem. To små studier har vist tegn på forbedret overlevelse og nevrologisk utfall blant pasienter som ble gitt injeksjoner med glukokortikoider etter hjertestans i sykehus. Forekomsten av bivirkninger var ikke høyere hos pasienter som fikk glukokortikoider. Langtidsbehandling med glukokortikoider er forbundet med en rekke bivirkninger, mens korttidsbehandling kun har noen få bivirkninger. Systemisk behandling med glukokortikoider vil derfor kunne være en viktig og sikker faktor i behandlingen av gjenopplivede hjertestanspasienter som potensielt kan forbedre overlevelse og nevrologisk utfall.

Metylprednisolon og andre glukokortikoider brukes i pulsdoser (>250 mg prednisolonekvivalent daglig) ved ulike akutte immunologisk medierte tilstander/sykdommer som organtransplantasjon for å forhindre organavstøtning og visse revmatiske sykdommer med akutt forverring. Alle disse tilstandene er assosiert med en alvorlig inflammatorisk respons, som sett i PCAS, og derfor brukes metylprednisolondoser så høye som 30 mg/kg (tilsvarende 2,1 g for en person som veier 70 kg) i pulsbehandling for å oppnå en adekvat respons og effekt. Videre er fordelen med pulsdose glukokortikoidbehandling bedre effekt, men også en reduksjon i bivirkninger på grunn av et redusert behov for lengre varig terapi som overstiger dager eller uker. Litteraturen rapporterer om mulige kardiovaskulære bivirkninger som bradykardi og arytmier assosiert med infusjon av pulsdoser av metylprednisolon/glukokortikoider hvis gitt innen kort tid, men bevisene er begrenset og ikke godt støttet. Den danske sammendraget av produktegenskaper anbefaler en første infusjon av Solu-Medrol som skal administreres over en periode på minst fem minutter.

Basert på kunnskapen ovenfor er intervensjonen i denne studien 250 mg metylprednisolon administrert intravenøst ​​som en bolusinfusjon over fem minutter.

Oppsummert, etter gjenopplivet OHCA, utvikles ofte PCAS, en alvorlig og livstruende tilstand. PCAS er assosiert med økt dødelighet og dårlig nevrologisk utfall. Hemming av denne inflammatoriske responsen kan ha en viktig, men relativt ukjent, rolle i behandling etter hjertestans.

HYPOTESE:

Bolusinfusjon av 250 mg metylprednisolon i pre-hospital setting vil hemme den systemiske inflammatoriske responsen og minimere graden av nevrologisk skade hos komatøse, gjenopplivede pasienter med hjertestans utenom sykehus (OHCA).

PRØVESTØRRELSE:

Forsøket drives av det co-primære endepunktet. Etterforskerne valgte a priori å drive rettssaken ved det "svakeste" av de to endepunktene, og sikre tilstrekkelig kraft for begge endepunktene. Ettersom etterforskerne ikke var i stand til å finne data angående effekten av metylprednisolon på IL-6-nivåer eller NSE-nivåer fra OHCA-innleggelse, ble forsøket drevet mot en enkelt måling tatt 48 timer etter innleggelse. Hos 171 pasienter fra forskerinstitusjonen var gjennomsnittlig (logaritmisk transformert til omtrentlig normalfordeling) IL-6-nivå etter 48 timer fra innleggelse 4,19±1,27 (upubliserte data). Etterforskerne antok at metylprednisolon ville redusere IL-6-nivået med 20 %. Med et α-nivå på 0,025 ville forsøket oppnå en styrke på 0,90 dersom 112 pasienter ble inkludert. Gjennomsnittlig (logaritmisk transformert til omtrentlig normalfordeling) NSE-nivå etter 48 timer var 3,21±0,96 etter 48 timer fra opptak (upubliserte data). Etterforskerne antok at metylprednisolon ville redusere NSE-nivået med 20 %. Med et α-nivå på 0,025 ville forsøket oppnå en styrke på 0,90 dersom 114 pasienter ble inkludert. Etterforskerne hadde som mål å inkludere 120 pasienter, for å justere for manglende på grunn av tilbaketrukket samtykke. Videre, siden en andel av pasientene var forventet å dø før fullstendig vurdering av det co-primære endepunktet (dvs. blodprøvetaking etter 72 timer), vil randomisering av pasienter fortsette inntil totalt 120 pasienter har overlevd til blodprøvetaking etter 72 timer.