En fase II, åben-label undersøgelse af ONC201 hos voksne med EGFR-lavt glioblastom

Inklusionskriterier:

1. Patienten skal have histologisk bekræftet World Health Organization Grade IV glioblastom.
2. Patienten skal have alt af følgende i deres senest resekerede arkivtumorvæv: (1) fravær af EGFR-genamplifikation med FISH, (2) fravær af EGFRvIII-ekspression ved RT-PCR og (3) lav EGFR-ekspression af IHC.

3. For arm A: Patienter skal være berettiget til redningskirurgisk resektion som vurderet af stedets investigator.

   For arm B: Utvetydige tegn på recidiv (progressiv sygdom) på kontrastforstærket hjerne-CT eller MR som defineret af RANO-kriterier, eller har dokumenteret tilbagevendende gliom på diagnostisk biopsi.

4. Patienten skal have målbar sygdom efter RANO-kriterier.
5. Patienten skal have været i tidligere behandling med mindst strålebehandling.

6. Patienten skal have et interval på mindst 90 dage fra afslutningen af ​​strålebehandlingen før den første dosis af ONC201. Hvis patienter er inden for 90 dage efter strålebehandling, kan de stadig være berettigede, hvis de opfylder et eller flere af følgende kriterier.

   • Progressiv tumor er uden for det oprindelige målvolumen for højdosis strålebehandling som bestemt af den behandlende investigator, eller
   • Histologisk bekræftelse af tumor gennem biopsi eller resektion, eller nuklearmedicinsk billeddannelse, MR-spektroskopi eller MR-perfusionsbilleddannelse i overensstemmelse med ægte progressiv sygdom, snarere end pseudoprogression eller strålingsnekrose, opnået inden for 28 dage efter registrering.
7. Fra den forventede start af ONC201 skal følgende tidsperioder være gået: 5 halveringstider fra ethvert forsøgsmiddel, 4 uger fra cytotoksisk behandling (undtagen 23 dage for temozolomid og 6 uger fra nitrosoureas), 6 uger fra antistoffer eller 4 uger (eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest) fra andre antitumorbehandlinger.
8. Alle bivirkninger Grad > 1 relateret til tidligere behandlinger (kemoterapi, strålebehandling og/eller kirurgi) skal løses til grad 1 eller baseline, bortset fra alopeci og sensorisk neuropati Grad ≤ 2 eller anden grad ≤ 2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret efter efterforskerens vurdering, er acceptable.
9. Patienten skal være ≥18 år.
10. Patienten skal have en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60

11. Patienten skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor, alle screeningslaboratorier skal udføres inden for 14 dage efter behandlingsstart:

    • leukocytter ≥ 3.000/mcL
    • absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
    • blodplader ≥ 75.000/mcL
    • hæmoglobin > 8,0 mg/dL
    • total bilirubin ≤ 2,0 x øvre normalgrænse
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × øvre normalgrænse
    • kreatinin ≤ ULN ELLER kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 til patienter med kreatininniveauer over det normale.
12. Patienten skal have en kontrastforstærket hoved-CT eller hjerne-MRI og total rygsøjle-MR inden for 14 dage før start af studielægemidlet.
13. Kortikosteroiddosis skal være stabil eller faldende i mindst 3 dage før baseline CT- eller MR-scanning.
14. Virkningerne af ONC201 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd være enige om at bruge passende prævention før studiestart og i løbet af undersøgelsens deltagelse og i 30 dage efter den sidste dosis af behandlingen. Meget effektive svangerskabsforebyggende foranstaltninger omfatter: stabil brug af orale præventionsmidler såsom kombineret østrogen og gestagen og hormonel prævention alene med gestagen eller andre receptpligtige farmaceutiske præventionsmidler i 2 eller flere menstruationscyklusser før screening; intrauterin enhed [IUD]; intrauterint hormonfrigørende system (IUS); bilateral tubal ligering; vasektomi og seksuel afholdenhed.
15. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 28 dage efter påbegyndelse af dosering.
16. Prævention er ikke påkrævet for mænd med dokumenteret vasektomi.
17. Postmenopausale kvinder skal være amenoréiske i mindst 12 måneder for ikke at blive betragtet som i den fødedygtige alder.
18. Graviditetstest og prævention er ikke påkrævet for kvinder med dokumenteret hysterektomi eller tubal ligering.
19. Tilgængelighed af formalinfikseret paraffinindlejret tumorvæv.
20. Patienten skal have evnen til at kunne sluge og beholde oralt administreret medicin.
21. Patienten skal have evnen til at forstå og være villig til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument. Kun patienter, der har kapacitet til at give samtykke, vil blive optaget i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten har et midtlinjegliom.
2. Patienten har en kendt histon H3 K27M mutation.
3. Patienten har en kendt IDH1 (isocitrat dehydrogenase 1) eller IDH2 mutation eller 1p/19q co-deletion.
4. Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ONC201 eller dets hjælpestoffer (se afsnit 8).
5. Tilstedeværelse af diffus leptomeningeal sygdom eller tegn på CSF-spredning.
6. Aktuel eller planlagt deltagelse i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller ved brug af et forsøgsudstyr.
7. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
8. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
9. Gravide og/eller ammende kvinder eller ude af stand til at opretholde brugen af ​​prævention, mens de er under undersøgelse og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Kendt HIV-positiv test på antiretroviral kombinationsbehandling.
11. Kendt historie med hjertearytmier inklusive atrieflimren, takyarytmier eller bradykardi, medmindre arytmien er kontrolleret og efter Cardiology har godkendt patienten til at modtage ONC201.
12. Anamnese med CHF, eller MI eller slagtilfælde inden for de sidste 3 måneder.
13. Modtagelse af terapeutiske midler, der vides at forlænge QT-intervallet.
14. Aktivt ulovligt stofbrug eller diagnosticering af alkoholisme, der ville forstyrre undersøgelsens overholdelse eller vurderingen af ​​resultater.
15. Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling inden for 3 år efter start af studielægemidlet. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden, in situ melanom eller in situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt helbredende behandling.
16. Enhver operation (ikke inklusive mindre diagnostiske procedurer såsom lymfeknudebiopsi) inden for 2 uger efter baseline sygdomsvurderinger; eller ikke er helt restitueret efter eventuelle bivirkninger fra tidligere procedurer. Et interval på 1 uge for stereotaktisk hjernebiopsi fra starten af ​​ONC201 er acceptabelt.
17. Samtidig brug af potente CYP3A4/5-hæmmere i studiets behandlingsfase og inden for 72 timer før start af ONC201.
18. Samtidig brug af potente CYP3A4/5-induktorer, som omfatter enzyminducerende antiepileptiske lægemidler (EIAED'er) (se appendiks B), under studiets behandlingsfase og inden for 2 uger før start af ONC201. Samtidig dexamethason er tilladt.