Открытое исследование фазы II ONC201 у взрослых с глиобластомой с низким уровнем EGFR

Критерии включения:

1. У пациента должна быть гистологически подтвержденная глиобластома IV степени Всемирной организации здравоохранения.
2. У пациента должны быть все следующие признаки в недавно удаленной архивной опухолевой ткани: (1) отсутствие амплификации гена EGFR с помощью FISH, (2) отсутствие экспрессии EGFRvIII с помощью ОТ-ПЦР и (3) низкая экспрессия EGFR с помощью ИГХ.

3. Для группы A: пациенты должны иметь право на спасительную хирургическую резекцию, как считает исследователь центра.

   Для группы B: недвусмысленные доказательства рецидива (прогрессирующего заболевания) на КТ или МРТ головного мозга с контрастным усилением, как это определено критериями RANO, или наличие документально подтвержденного рецидива глиомы при диагностической биопсии.

4. Пациент должен иметь измеримое заболевание по критериям RANO.
5. Пациент должен иметь предыдущую терапию, по крайней мере, с лучевой терапией.

6. Пациент должен иметь интервал не менее 90 дней с момента завершения лучевой терапии до первой дозы ONC201. Если пациенты находятся в течение 90 дней после лучевой терапии, они все еще могут иметь право на участие, если они соответствуют одному или нескольким из следующих критериев.

   • Прогрессирующая опухоль находится за пределами первоначального целевого объема высокодозной лучевой терапии, определенного лечащим исследователем, или
   • Гистологическое подтверждение опухоли с помощью биопсии или резекции, или визуализации ядерной медицины, МР-спектроскопии или МР-перфузии, соответствующего истинному прогрессирующему заболеванию, а не псевдопрогрессированию или радиационному некрозу, полученное в течение 28 дней после регистрации.
7. С предполагаемого начала ONC201 должны пройти следующие периоды времени: 5 периодов полувыведения от любого исследуемого агента, 4 недели от цитотоксической терапии (за исключением 23 дней для темозоломида и 6 недель от нитрозомочевины), 6 недель от антител или 4 недели (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче) от других противоопухолевых препаратов.
8. Все нежелательные явления степени > 1, связанные с предшествующей терапией (химиотерапия, лучевая терапия и/или хирургическое вмешательство), должны быть разрешены до степени 1 или исходного уровня, за исключением алопеции и сенсорной невропатии степени ≤ 2 или других явлений степени ≤ 2, не представляющих риска для безопасности. по мнению следователя, допустимы.
9. Возраст пациента должен быть ≥18 лет.
10. Пациент должен иметь рабочий статус Карновского (KPS) ≥ 60.

11. Пациент должен иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после начала лечения:

    • лейкоциты ≥ 3000/мкл
    • абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
    • тромбоциты ≥ 75 000/мкл
    • гемоглобин > 8,0 мг/дл
    • общий билирубин ≤ 2,0 x верхняя граница нормы
    • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 × верхний предел нормы
    • креатинин ≤ ВГН ИЛИ клиренс креатинина ≥60 мл/мин/1,73 м2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы.
12. Пациент должен пройти КТ головы с контрастным усилением или МРТ головного мозга и МРТ всего позвоночника в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата.
13. Доза кортикостероидов должна быть стабильной или снижаться по крайней мере за 3 дня до исходного КТ или МРТ.
14. Воздействие ONC201 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции до включения в исследование и в течение всего периода участия в исследовании, а также в течение 30 дней после последней дозы терапии. К высокоэффективным мерам контрацепции относятся: стабильное использование оральных контрацептивов, таких как комбинированные эстроген-прогестагенные и только прогестагенные гормональные контрацептивы или другие рецептурные фармацевтические контрацептивы в течение 2 или более менструальных циклов до скрининга; внутриматочная спираль [ВМС]; внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС); двусторонняя перевязка маточных труб; вазэктомия и половое воздержание.
15. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке крови или моче в течение 28 дней после начала приема препарата.
16. Контрацепция не требуется для мужчин с подтвержденной вазэктомией.
17. Женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы не считаться детородным потенциалом.
18. Тестирование на беременность и контрацепция не требуются для женщин с подтвержденной гистерэктомией или перевязкой маточных труб.
19. Наличие фиксированной формалином опухолевой ткани, залитой в парафин.
20. Пациент должен иметь возможность глотать и удерживать лекарство, введенное перорально.
21. Пациент должен иметь возможность понимать и быть готовым подписать письменный документ информированного согласия. В исследование будут включены только пациенты, способные дать согласие.

Критерий исключения:

1. У пациента глиома средней линии.
2. У пациента имеется известная мутация гистона H3 K27M.
3. У пациента есть известные мутации IDH1 (изоцитратдегидрогеназа 1) или IDH2 или коделеция 1p/19q.
4. История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ONC201 или его вспомогательным веществам (см. Раздел 8).
5. Наличие диффузного лептоменингеального заболевания или признаков диссеминации спинномозговой жидкости.
6. Текущее или планируемое участие в исследовании исследуемого агента или использование исследуемого устройства.
7. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
8. Активная инфекция, требующая системной терапии.
9. Беременные и/или кормящие женщины или неспособные продолжать использовать средства контрацепции во время исследования и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
10. Известный ВИЧ-положительный тест на комбинированную антиретровирусную терапию.
11. Известная история сердечных аритмий, включая фибрилляцию предсердий, тахиаритмии или брадикардию, если аритмия не контролируется и после того, как кардиолог разрешил пациенту получать ONC201.
12. История сердечной недостаточности, инфаркта миокарда или инсульта за последние 3 месяца.
13. Прием терапевтических средств, как известно, удлиняет интервал QT.
14. Активное употребление запрещенных наркотиков или диагноз алкоголизма, который может помешать соблюдению режима исследования или оценке результатов.
15. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения в течение 3 лет после начала приема исследуемого препарата. Исключения включают базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, меланому in situ или рак шейки матки in situ, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.
16. Любое хирургическое вмешательство (за исключением незначительных диагностических процедур, таких как биопсия лимфатических узлов) в течение 2 недель после исходной оценки заболевания; или не полностью оправились от каких-либо побочных эффектов предыдущих процедур. Интервал в 1 неделю для стереотаксической биопсии головного мозга с начала ONC201 является приемлемым.
17. Одновременное применение сильнодействующих ингибиторов CYP3A4/5 на этапе лечения в исследовании и в течение 72 часов до начала ONC201.
18. Одновременное применение мощных индукторов CYP3A4/5, включая противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты (EIAED) (см. Приложение B), на этапе лечения в исследовании и в течение 2 недель до начала ONC201. Допускается одновременный прием дексаметазона.