Eine Open-Label-Studie der Phase II zu ONC201 bei Erwachsenen mit Glioblastom mit niedrigem EGFR-Wert

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss ein histologisch bestätigtes Glioblastom Grad IV der Weltgesundheitsorganisation haben.
2. Der Patient muss alle folgenden Eigenschaften in seinem zuletzt resezierten archivierten Tumorgewebe aufweisen: (1) Fehlen der EGFR-Genamplifikation durch FISH, (2) Fehlen der EGFRvIII-Expression durch RT-PCR und (3) geringe EGFR-Expression durch IHC.

3. Für Arm A: Die Patienten müssen für eine chirurgische Resektion zur Rettung in Frage kommen, wie vom Prüfarzt des Standorts erachtet.

   Für Arm B: Eindeutiger Nachweis eines Wiederauftretens (progressive Erkrankung) bei kontrastmittelverstärkter CT oder MRT des Gehirns gemäß RANO-Kriterien oder dokumentiertes wiederkehrendes Gliom bei diagnostischer Biopsie.

4. Der Patient muss eine messbare Erkrankung nach RANO-Kriterien haben.
5. Der Patient muss eine vorherige Therapie mit mindestens einer Strahlentherapie erhalten haben.

6. Der Patient muss eine Pause von mindestens 90 Tagen nach Abschluss der Strahlentherapie vor der ersten Dosis von ONC201 haben. Wenn sich Patienten innerhalb von 90 Tagen vor der Strahlentherapie befinden, können sie immer noch förderfähig sein, wenn sie eines oder mehrere der folgenden Kriterien erfüllen.

   • Der progressive Tumor befindet sich außerhalb des ursprünglichen Zielvolumens der Hochdosis-Strahlentherapie, wie vom behandelnden Prüfarzt festgelegt, oder
   • Histologische Bestätigung des Tumors durch Biopsie oder Resektion oder nuklearmedizinische Bildgebung, MR-Spektroskopie oder MR-Perfusionsbildgebung im Einklang mit einer echten progressiven Erkrankung und nicht mit einer Pseudoprogression oder Strahlennekrose, die innerhalb von 28 Tagen nach der Registrierung erhalten wurde.
7. Ab dem geplanten Start von ONC201 müssen die folgenden Zeiträume verstrichen sein: 5 Halbwertszeiten von jedem Prüfpräparat, 4 Wochen von zytotoxischer Therapie (außer 23 Tage für Temozolomid und 6 Wochen von Nitrosoharnstoffen), 6 Wochen von Antikörpern oder 4 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Wert kürzer ist) von anderen Antitumortherapien.
8. Alle unerwünschten Ereignisse Grad > 1 im Zusammenhang mit früheren Therapien (Chemotherapie, Strahlentherapie und/oder Operation) müssen auf Grad 1 oder den Ausgangswert behoben werden, mit Ausnahme von Alopezie und sensorischer Neuropathie Grad ≤ 2 oder anderen Grad ≤ 2, die kein Sicherheitsrisiko darstellen nach Ermessen des Ermittlers akzeptabel sind.
9. Der Patient muss ≥ 18 Jahre alt sein.
10. Der Patient muss einen Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 60 haben

11. Der Patient muss eine ausreichende Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 14 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden:

    • Leukozyten ≥ 3.000/μl
    • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
    • Blutplättchen ≥ 75.000/μl
    • Hämoglobin > 8,0 mg/dl
    • Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x Obergrenze des Normalwertes
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts
    • Kreatinin ≤ ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininwerten über dem Normalwert.
12. Der Patient muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments eine kontrastverstärkte Kopf-CT oder Gehirn-MRT und eine Gesamtwirbelsäulen-MRT haben.
13. Die Kortikosteroiddosis muss mindestens 3 Tage vor dem Ausgangs-CT oder MRT-Scan stabil sein oder abnehmen.
14. Die Auswirkungen von ONC201 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer zustimmen, vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme sowie für 30 Tage nach der letzten Therapiedosis eine adäquate Empfängnisverhütung anzuwenden. Zu den hochwirksamen Verhütungsmaßnahmen gehören: stabile Anwendung oraler Kontrazeptiva wie Östrogen-Gestagen-Kombinationen und hormonelle Verhütungsmittel nur mit Gestagen oder andere verschreibungspflichtige pharmazeutische Kontrazeptiva für 2 oder mehr Menstruationszyklen vor dem Screening; Intrauterinpessar [IUP]; intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS); bilaterale Tubenligatur; Vasektomie und sexuelle Abstinenz.
15. WOCBP muss innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest aufweisen.
16. Bei Männern mit dokumentierter Vasektomie ist keine Empfängnisverhütung erforderlich.
17. Postmenopausale Frauen müssen seit mindestens 12 Monaten amenorrhoisch sein, um nicht als gebärfähig angesehen zu werden.
18. Schwangerschaftstests und Verhütung sind bei Frauen mit dokumentierter Hysterektomie oder Tubenligatur nicht erforderlich.
19. Verfügbarkeit von formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem Tumorgewebe.
20. Der Patient muss in der Lage sein, oral verabreichte Medikamente zu schlucken und zu behalten.
21. Der Patient muss in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. In die Studie werden nur einwilligungsfähige Patienten aufgenommen.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat ein Mittelliniengliom.
2. Der Patient hat eine bekannte Histon-H3-K27M-Mutation.
3. Der Patient hat eine bekannte IDH1- (Isocitratdehydrogenase 1) oder IDH2-Mutation oder 1p/19q-Co-Deletion.
4. Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie ONC201 oder seinen Hilfsstoffen zurückzuführen sind (siehe Abschnitt 8).
5. Vorhandensein einer diffusen leptomeningealen Erkrankung oder Anzeichen einer Liquorausbreitung.
6. Aktuelle oder geplante Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder Verwendung eines Prüfgeräts.
7. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
8. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
9. Schwangere und/oder stillende Frauen oder Frauen, die während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht in der Lage sind, die Empfängnisverhütung aufrechtzuerhalten.
10. Bekannter HIV-positiver Test auf antiretrovirale Kombinationstherapie.
11. Bekannte Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen einschließlich Vorhofflimmern, Tachyarrhythmien oder Bradykardie, es sei denn, die Arrhythmie ist kontrolliert und nachdem die Kardiologie den Patienten für die Behandlung mit ONC201 freigegeben hat.
12. Geschichte von CHF oder MI oder Schlaganfall in den letzten 3 Monaten.
13. Einnahme von Therapeutika, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
14. Aktiver Konsum illegaler Drogen oder Diagnose von Alkoholismus, die die Einhaltung der Studie oder die Bewertung der Ergebnisse beeinträchtigen würde.
15. Bekannte zusätzliche Malignität, die innerhalb von 3 Jahren nach Beginn des Studienmedikaments fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, In-situ-Melanome oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
16. Jede Operation (ohne geringfügige diagnostische Verfahren wie Lymphknotenbiopsie) innerhalb von 2 Wochen nach der Ausgangsuntersuchung der Erkrankung; oder sich nicht vollständig von Nebenwirkungen früherer Verfahren erholt haben. Ein Intervall von 1 Woche für die stereotaktische Hirnbiopsie ab Beginn der Behandlung mit ONC201 ist akzeptabel.
17. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/5-Inhibitoren während der Behandlungsphase der Studie und innerhalb von 72 Stunden vor Beginn von ONC201.
18. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/5-Induktoren, einschließlich enzyminduzierender Antiepileptika (EIAEDs) (siehe Anhang B), während der Behandlungsphase der Studie und innerhalb von 2 Wochen vor Beginn von ONC201. Gleichzeitiges Dexamethason ist erlaubt.