En fase II, åpen undersøkelse av ONC201 hos voksne med EGFR-lavt glioblastom

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten må ha histologisk bekreftet glioblastom grad IV fra Verdens helseorganisasjon.
2. Pasienten må ha alt av følgende i sitt sist resekerte arkivsvulstvev: (1) fravær av EGFR-genamplifikasjon av FISH, (2) fravær av EGFRvIII-ekspresjon ved RT-PCR, og (3) lav EGFR-ekspresjon av IHC.

3. For arm A: Pasienter må være kvalifisert for bergingskirurgisk reseksjon som vurderes av stedets etterforsker.

   For arm B: Utvetydige bevis på residiv (progressiv sykdom) på kontrastforsterket hjerne-CT eller MR som definert av RANO-kriterier, eller har dokumentert tilbakevendende gliom på diagnostisk biopsi.

4. Pasienten må ha målbar sykdom etter RANO-kriterier.
5. Pasienten må ha hatt tidligere behandling med minst strålebehandling.

6. Pasienten må ha et intervall på minst 90 dager fra fullført strålebehandling før første dose av ONC201. Hvis pasienter er innen 90 dager etter strålebehandling, kan de fortsatt være kvalifisert hvis de oppfyller ett eller flere av følgende kriterier.

   • Progressiv svulst er utenfor det opprinnelige målvolumet for høydosestrålebehandling som bestemt av den behandlende etterforskeren, eller
   • Histologisk bekreftelse av tumor gjennom biopsi eller reseksjon, eller nukleærmedisinsk avbildning, MR-spektroskopi eller MR-perfusjonsavbildning i samsvar med sann progressiv sykdom, snarere enn pseudoprogresjon eller strålingsnekrose, oppnådd innen 28 dager etter registrering.
7. Fra den anslåtte starten av ONC201 må følgende tidsperioder ha gått: 5 halveringstider fra ethvert forsøksmiddel, 4 uker fra cellegiftbehandling (unntatt 23 dager for temozolomid og 6 uker fra nitrosoureas), 6 uker fra antistoffer eller 4 uker (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortest) fra andre antitumorbehandlinger.
8. Alle bivirkninger grad > 1 relatert til tidligere behandlinger (kjemoterapi, strålebehandling og/eller kirurgi) må løses til grad 1 eller baseline, bortsett fra alopecia og sensorisk nevropati grad ≤ 2, eller annen grad ≤ 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisikobasert etter etterforskerens vurdering, er akseptable.
9. Pasienten må være ≥18 år.
10. Pasienten må ha en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60

11. Pasienten må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor, alle screeninglaboratorier bør utføres innen 14 dager etter behandlingsstart:

    • leukocytter ≥ 3000/mcL
    • absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcL
    • blodplater ≥ 75 000/mcL
    • hemoglobin > 8,0 mg/dL
    • total bilirubin ≤ 2,0 x øvre normalgrense
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × øvre normalgrense
    • kreatinin ≤ ULN ELLER kreatininclearance ≥60 mL/min/1,73 m2 for pasienter med kreatininnivåer over normalen.
12. Pasienten må ha en kontrastforsterket hode-CT eller hjerne-MR og total ryggrads-MR innen 14 dager før start av studiemedikamentet.
13. Kortikosteroiddosen må være stabil eller synkende i minst 3 dager før baseline CT- eller MR-skanning.
14. Effekten av ONC201 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studiestart og under varigheten av studiedeltakelsen og i 30 dager etter siste dose av behandlingen. Svært effektive prevensjonstiltak inkluderer: stabil bruk av orale prevensjonsmidler som kombinert østrogen og gestagen og hormonell prevensjon kun for gestagen eller andre reseptbelagte farmasøytiske prevensjonsmidler i 2 eller flere menstruasjonssykluser før screening; intrauterin enhet [IUD]; intrauterint hormonfrigjørende system (IUS); bilateral tubal ligering; vasektomi og seksuell avholdenhet.
15. WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 28 dager etter start av dosering.
16. Prevensjon er ikke nødvendig for menn med dokumentert vasektomi.
17. Postmenopausale kvinner må være amenoréiske i minst 12 måneder for ikke å bli vurdert som fertile.
18. Graviditetstesting og prevensjon er ikke nødvendig for kvinner med dokumentert hysterektomi eller tubal ligering.
19. Tilgjengelighet av formalinfiksert parafininnstøpt tumorvev.
20. Pasienten må ha evnen til å kunne svelge og beholde oralt administrert medisin.
21. Pasienten må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument. Kun pasienter som har kapasitet til å samtykke vil bli registrert i studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten har et midtlinjegliom.
2. Pasienten har en kjent histon H3 K27M-mutasjon.
3. Pasienten har en kjent IDH1 (isositrat dehydrogenase 1) eller IDH2 mutasjoner eller 1p/19q co-delesjon.
4. Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som ONC201 eller dets hjelpestoffer (se avsnitt 8).
5. Tilstedeværelse av diffus leptomeningeal sykdom eller bevis på CSF-spredning.
6. Nåværende eller planlagt deltakelse i en studie av et undersøkelsesmiddel eller ved bruk av et undersøkelsesutstyr.
7. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
8. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
9. Gravide og/eller ammende kvinner eller ute av stand til å opprettholde bruken av prevensjon under studien og i 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
10. Kjent HIV-positiv test på antiretroviral kombinasjonsterapi.
11. Kjent historie med hjertearytmier inkludert atrieflimmer, takyarytmier eller bradykardi, med mindre arytmien er kontrollert og etter at Cardiology har godkjent pasienten til å motta ONC201.
12. Historie med CHF, eller MI eller hjerneslag de siste 3 månedene.
13. Mottak av terapeutiske midler kjent for å forlenge QT-intervallet.
14. Aktiv bruk av ulovlige stoffer eller diagnose av alkoholisme som vil forstyrre studieoverholdelse eller vurdering av utfall.
15. Kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling innen 3 år etter start av studiemedikamentet. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden, in situ melanom eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ terapi.
16. Enhver operasjon (ikke inkludert mindre diagnostiske prosedyrer som lymfeknutebiopsi) innen 2 uker etter baseline sykdomsvurderinger; eller ikke helt restituert etter noen bivirkninger av tidligere prosedyrer. Et intervall på 1 uke for stereotaktisk hjernebiopsi fra starten av ONC201 er akseptabelt.
17. Samtidig bruk av potente CYP3A4/5-hemmere under behandlingsfasen av studien og innen 72 timer før oppstart av ONC201.
18. Samtidig bruk av potente CYP3A4/5-induktorer, som inkluderer enzyminduserende antiepileptika (EIAED) (se vedlegg B), under behandlingsfasen av studien og innen 2 uker før oppstart av ONC201. Samtidig deksametason er tillatt.