En öppen fas II-studie av ONC201 hos vuxna med EGFR-lågt glioblastom

Inklusionskriterier:

1. Patienten måste ha histologiskt bekräftat glioblastom av grad IV från Världshälsoorganisationen.
2. Patienten måste ha allt av följande i sin senast resekerade arkivtumörvävnad: (1) frånvaro av EGFR-genamplifiering av FISH, (2) frånvaro av EGFRvIII-uttryck genom RT-PCR och (3) lågt EGFR-uttryck av IHC.

3. För arm A: Patienter måste vara berättigade till räddningskirurgisk resektion enligt bedömningen av platsutredaren.

   För arm B: Entydiga bevis på recidiv (progressiv sjukdom) på kontrastförstärkt hjärn-CT eller MRI enligt definitionen av RANO-kriterier, eller har dokumenterat återkommande gliom på diagnostisk biopsi.

4. Patienten måste ha mätbar sjukdom enligt RANO-kriterier.
5. Patienten måste ha genomgått tidigare behandling med åtminstone strålbehandling.

6. Patienten måste ha ett intervall på minst 90 dagar från avslutad strålbehandling före den första dosen av ONC201. Om patienter är inom 90 dagar efter strålbehandling kan de fortfarande vara berättigade om de uppfyller ett eller flera av följande kriterier.

   • Progressiv tumör ligger utanför den ursprungliga målvolymen för högdos strålbehandling som bestämts av den behandlande utredaren, eller
   • Histologisk bekräftelse av tumör genom biopsi eller resektion, eller nukleärmedicinsk avbildning, MR-spektroskopi eller MR-perfusionsavbildning i överensstämmelse med sann progressiv sjukdom, snarare än pseudoprogression eller strålningsnekros, erhållen inom 28 dagar efter registrering.
7. Från den beräknade starten av ONC201 måste följande tidsperioder ha förflutit: 5 halveringstider från alla försöksmedel, 4 veckor från cytotoxisk behandling (förutom 23 dagar för temozolomid och 6 veckor från nitrosoureas), 6 veckor från antikroppar eller 4 veckor (eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är kortast) från andra antitumörterapier.
8. Alla biverkningar Grad > 1 relaterade till tidigare terapier (kemoterapi, strålbehandling och/eller kirurgi) måste lösas till grad 1 eller baseline, förutom alopeci och sensorisk neuropati Grad ≤ 2, eller annan grad ≤ 2 som inte utgör en säkerhetsriskbaserad på utredarens bedömning, är godtagbara.
9. Patienten måste vara ≥18 år.
10. Patienten måste ha en Karnofsky Performance Status (KPS) ≥ 60

11. Patienten måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan, alla screeninglabb bör utföras inom 14 dagar efter behandlingsstart:

    • leukocyter ≥ 3 000/mcL
    • absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
    • trombocyter ≥ 75 000/mcL
    • hemoglobin > 8,0 mg/dL
    • total bilirubin ≤ 2,0 x övre normalgräns
    • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × övre normalgräns
    • kreatinin ≤ ULN ELLER kreatininclearance ≥60 mL/min/1,73 m2 för patienter med kreatininnivåer över det normala.
12. Patienten måste ha en kontrastförstärkt huvud-CT eller hjärn-MRT och total ryggrads-MR inom 14 dagar före start av studieläkemedlet.
13. Kortikosteroiddosen måste vara stabil eller minska i minst 3 dagar före CT- eller MRT-undersökningen.
14. Effekterna av ONC201 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män samtycka till att använda adekvat preventivmedel innan studiestart och under hela studiedeltagandet och i 30 dagar efter den sista terapidosen. Mycket effektiva preventivmedel inkluderar: stabil användning av orala preventivmedel såsom kombinerade östrogen och gestagen och hormonella preventivmedel endast för gestagen eller andra receptbelagda farmaceutiska preventivmedel under 2 eller fler menstruationscykler före screening; intrauterin anordning [IUD]; intrauterint hormonfrisättande system (IUS); bilateral tubal ligering; vasektomi och sexuell abstinens.
15. WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 28 dagar efter påbörjad dosering.
16. Preventivmedel krävs inte för män med dokumenterad vasektomi.
17. Postmenopausala kvinnor måste vara amenorroiska i minst 12 månader för att inte anses vara fertila.
18. Graviditetstest och preventivmedel krävs inte för kvinnor med dokumenterad hysterektomi eller tubal ligering.
19. Tillgänglighet av formalinfixerad paraffininbäddad tumörvävnad.
20. Patienten måste ha förmågan att kunna svälja och behålla oralt administrerat läkemedel.
21. Patienten måste ha förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Endast patienter som har förmåga att samtycka kommer att inkluderas i studien.

Exklusions kriterier:

1. Patienten har ett mittlinjegliom.
2. Patienten har en känd histon H3 K27M-mutation.
3. Patienten har en känd IDH1 (isocitrat dehydrogenas 1) eller IDH2 mutationer eller 1p/19q samdeletion.
4. Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ONC201 eller dess hjälpämnen (se avsnitt 8).
5. Förekomst av diffus leptomeningeal sjukdom eller tecken på CSF-spridning.
6. Aktuellt eller planerat deltagande i en studie av ett undersökningsmedel eller med hjälp av en undersökningsanordning.
7. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
8. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
9. Gravida och/eller ammande kvinnor eller oförmögna att fortsätta använda preventivmedel under studien och i 30 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
10. Känt HIV-positivt test på antiretroviral kombinationsterapi.
11. Känd historia av hjärtarytmier inklusive förmaksflimmer, takyarytmier eller bradykardi, såvida inte arytmin är kontrollerad och efter att Cardiology har godkänt patienten för att få ONC201.
12. Historik med CHF, eller MI eller stroke under de senaste 3 månaderna.
13. Får terapeutiska medel som är kända för att förlänga QT-intervallet.
14. Aktivt bruk av olaglig drog eller diagnos av alkoholism som skulle störa studieefterlevnad eller bedömning av resultat.
15. Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling inom 3 år efter start av studieläkemedlet. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden, in situ melanom eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi.
16. Alla operationer (inte inklusive mindre diagnostiska procedurer såsom lymfkörtelbiopsi) inom 2 veckor efter bedömning av baslinjesjukdomen; eller inte helt återhämtat sig från några biverkningar av tidigare ingrepp. Ett intervall på 1 vecka för stereotaktisk hjärnbiopsi från början av ONC201 är acceptabelt.
17. Samtidig användning av potenta CYP3A4/5-hämmare under studiens behandlingsfas och inom 72 timmar före start av ONC201.
18. Samtidig användning av potenta CYP3A4/5-inducerare, som inkluderar enzyminducerande antiepileptika (EIAED) (se bilaga B), under studiens behandlingsfas och inom 2 veckor före start av ONC201. Samtidigt dexametason är tillåtet.