Troriluzol eller Placebo Plus Ipi Plus Nivo i Mel Brain Mets

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftet melanom. Alle melanom undertyper er inkluderet, undtagen okulært melanom.
• Deltagerne skal have målbar sygdom i hjernen (intraparenkymale hjernemetastaser), defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt ved MR i mindst én dimension som ≥5 mm og ≤ 3 cm i længste diameter. Se afsnit 11 (Måling af effekt) for vurdering af målbar sygdom. Målbar sygdom i det ekstrakranielle rum (kroppen) er ikke påkrævet. Målbare læsioner har muligvis ikke modtaget tidligere behandling med strålebehandling. Tidligere stereotaktisk strålebehandling eller SRT (f.eks. GammaKnife, CyberKnife) er tilladt for andre læsioner end de læsioner, der er valgt som målbare mållæsioner. Forudgående kraniotomi med resektion af hjernemetastaser er tilladt.
• Deltagerne skal have modtaget forudgående systemisk behandling med anti-PD-1-terapi (f.eks. pembrolizumab eller nivolumab) i enhver sammenhæng (neoadjuverende, adjuverende eller metastatiske). Tidligere anti-CTLA-4 monoterapi er tilladt (f.eks. ipilimumab). Forudgående målrettet terapi (f.eks. BRAF-hæmmere, MEK-hæmmere) er tilladt.
• Alder ≥18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​troriluzol hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse, men vil være kvalificerede til fremtidige pædiatriske forsøg.
• ECOG ydeevne status 0 eller 1 (se appendiks A).

• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal ≥1.000/mcL
  • total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN), eller i tilfælde af Gilberts sygdom ≤ 3 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 × institutionel ULN
• Human immundefektvirus (HIV)-inficerede deltagere i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg.
• For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusbelastningen være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
• Deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For deltagere med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.
• Deltagere med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal deltagerne være klasse 2B eller bedre.
• Virkningerne af troriluzol på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi ipilimumab er en graviditetskategori C, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed fra heteroseksuelt samleje) før studiestart, i hele studiets varighed deltagelse og 4 måneder efter afslutning af alle undersøgelseslægemidler. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af alle undersøgelseslægemidler.
• Evne til at sluge piller.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Okulær subtype af melanom.
• Cytologisk bekræftede leptomeningeale metastaser eller overbevisende billeddiagnostisk bevis for leptomeningeal spredning.
• Forudgående strålebehandling af hele hjernen (WBRT).
• Tidligere kombinationsbehandling med samtidig ipilimumab (3 mg/kg IV) + nivolumab (1 mg/kg IV) i de 24 måneder forud for registreringsdatoen.
• Deltagere, der har fået systemisk terapi (immunterapi, kemoterapi eller målrettet terapi), strålebehandling eller større operation inden for 3 uger før registreringsdatoen.
• Deltagere, der kræver øjeblikkelig lokal behandling (kirurgisk resektion eller radiokirurgi) af hjernemetastaser på grund af neurologiske symptomer, eller hjernemetastaser lokaliseret i følsomme områder af hjernen, der kræver øjeblikkelig lokal behandling.
• Deltagere, der har krævet systemiske steroider for at håndtere neurologiske symptomer (kramper, cerebralt ødem, svær hovedpine, kvalme/opkastning osv.) inden for 1 uge før registreringsdatoen.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler for cancer eller neurologisk sygdom.
• Ekstrem klaustrofobi, der ville forstyrre udførelse af hjerne-MRI eller alvorlig allergi over for gadoliniumkontrast.
• Anamnese med alvorlige eller livstruende allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som troriluzol, riluzuole, ipilimumab eller nivolumab.
• Anden primær malignitet, der er en konkurrerende dødsårsag efter den behandlende investigator (prognose < 6 måneder).
• Patienter med en historie med solid organtransplantation eller allogen knoglemarvstransplantation.
• Aktiv autoimmun sygdom eller enhver anden tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (>10 mg daglige prednisonækvivalenter) eller anden systemisk immunsuppressiv medicin inden for 3 uger efter registrering.
• Anamnese med grad 4 immunrelateret bivirkning fra tidligere cancerbehandling (med undtagelse af asymptomatisk forhøjelse af serumamylase eller lipase).
• Anamnese med immunrelateret bivirkning fra tidligere cancerimmunterapibehandling, som ikke er forbedret til grad 0-1 (med undtagelse af patienter med vedvarende skjoldbruskkirtel-, binyre- eller gonadal insufficiens, der kræver fortsat medicinsk behandling, vitiligo eller asymptomatisk forhøjelse af serumamylase eller lipase ).
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der hæmmer eller inducerer leverenzymet Cytochrom P-450 CYP1A2, herunder fluvoxamin, cimetidin, amiodaron, efavirenz, fluoroquinoloner (inklusive ciprofloxacin og levofloxacin og levofloxacin og levofloxacin og levofloxacin og levofloxacin, fluvoxamin, mifranoxacin, fluvoxamin, mifranoxacin, . Disse lægemidler skal seponeres mindst 7 dage før registrering.
• Deltagere med ukontrolleret sammenfaldende sygdom.
• Deltagere med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Gravide og ammende (ammende) kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi virkningerne af troriluzol på det udviklende menneskelige foster er ukendte, og fordi ipilimumab er en graviditetskategori